药物洗脱支架血栓形成

首都医科大学附属北京友谊医院  赵林 综述   王雷 审校

    支架内血栓形成（ST）是支架置人术后少见并发症，但是其具有很高的致死率和致残率，所以引起广泛关注。与金属裸支架（BMS）相比，药物涂层支架（DES）虽然减少了再狭窄率，但并没有减少ST。现综述DES的ST相关临床证据和病理生理机制，特别是DES本身在其中的作用，以便加深对其理解。

    1、临床证据

    经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是治疗冠状动脉粥样硬化的常规治疗手段。BMS使再狭窄率从单纯球囊扩张的约40%下降到约20%左右。DES涂布了抗增殖药物，如雷帕霉素或紫杉醇，使再狭窄率下降到10%左右。从而改善了PCI的临床结果。

    由于ST的发生，DES安全性引起了广泛关注。与BMS相比，虽然DES减少了再狭窄率，但是ST的发生率可能会增加。支架释放数月或数年后，DES治疗患者会发生晚期ST 。BMS的ST发生率约1%，主要发生在置入后的前30 d内 ，当然也会发生晚期ST。支架置人后一个月内，BMS和DES的ST发生率并没有差异（前30 d为1.0%～1.5%，1～9月发生率为0.5%）。但是，在BASKET-LATE试验中，DES晚期ST发生率是BMS的两倍，特别是停用抗血小板治疗后。该试验中，7～18月时DES的ST发生率为2.6%，而BMS的ST发生率为1.3％。最近试验数据显示，DES的ST确实是持续发生，支架置入后3年内每年发生率至少为0.3% ～1.1%，其确切发生率目前不清楚。

    ST是支架置人后少见并发症，但是考虑到庞大的冠状动脉介入治疗数量及其严重后果，其引起了广泛关注。支架置入术后7～18月，DES的死亡和心肌梗死（MI）发生率为4.9%，而BMS为1.3%，这可能与晚期ST相关。在一个大规模临床注册研究中，与BMS相比，DES置入后6月～3年心源性死亡和MI发生率明显增加。但是，长期随访期间两组间心源性死亡和MI发生率相似。该发现与BMS置入后前30 d内死亡和MI发生率增加以及再狭窄增加的相关心脏事件相关。

    2 病理生理机制

    ST病因多种多样。患者相关因素，包括糖尿病、肾功能不全、高龄、低射血分数和急性冠脉综合征置入支架等，均与ST相关。其中，高龄是亚急性ST的危险因素，而低龄与晚期ST相关。病变相关因素，包括分叉病变、长病变和再狭窄病变，也增加了血栓事件发生率。操作相关因素，例如支架移位、扩张不全、重叠支架置人和冠状动脉夹层，都增加了ST。同时，支架贴壁不良在DES患者中较BMS更常见，这进一步增加了DES晚期ST。

    2．1 停用抗血小板药物

    支架置入术后，氯毗格雷和阿司匹林的双重抗血小板治疗在减少血栓事件导致的死亡和MI方面具有重要作用。停用双重抗血小板治疗增加了6～12月时DES的ST风险 。停用氯吡格雷与DES置入后2年的死亡和MI增加有关。最近也发现长期单药抗血小板治疗停止后发生ST。抗血小板药物治疗无效也进一步增加了ST。

    目前，指南建议联合氯吡格雷和阿司匹林抗血小板治疗12月。最近TIMI-38试验表明，与氯吡格雷相比，包括普拉格雷的双联抗血小板治疗6～15月可明显减少ST、心血管病死亡、MI和卒中。因此，如果存在双联抗血小板治疗禁忌，选用最佳抗血小板药物、最佳持续时间和选用BMS能够减少ST。

    2．2 支架的炎症反应

    支架长度和支架丝厚度与ST风险增加有关。尸体解剖研究显示，支架置人后发生CD45 细胞和嗜酸性粒细胞介导的炎症反应。支架丝周围的嗜酸性粒细胞浸润反映了对支架的高敏反应，这很可能由聚合物引起，金属支架和负荷量药物也产生作用。与BMS相比，DES置入后炎症反应更明显。家兔髂动脉支架模型中DES置入后观察到更强的炎症反应、更多的纤维蛋白沉积和不完全再内皮化。因此，对支架（特别是DES）的炎症反应和高敏反应，延缓了血管愈合，从而促进了血栓事件。

    2．3 再内皮化受损

    支架置入导致内皮剥脱，促血栓性物质就会暴露在循环血液中。因此，支架节段内的内皮化对血管愈合非常重要。BMS置入猪冠状动脉内后2周完成再内皮化，置入兔髂动脉后3～4周完成。相比而言，在相同的时间点DES置人后只有40％～60％支架表面完成再内皮化。血管镜研究发现人置入BMS后3～6月时完成再内皮化，而大多数雷帕霉素洗脱支架置入后不会出现新生内膜覆盖。人尸体解剖研究补充了这些发现，结果显示：与BMS相比，DES置入后动脉愈合受损，表现为不完全再内皮化，持续的纤维蛋白沉积。

    应用于第一代DES的大环内酯类雷帕霉素和微管稳定剂紫杉醇，通过抑制血管平滑肌细胞（VSMC）增殖和迁移而减少了再狭窄。应用于第二代DES的依维莫司和佐他莫司对平滑肌细胞具有相似的抑制作用。这些药物都不是细胞类型特异的，所以它们不但影响了VSMC，也影响了内皮细胞。雷帕霉素、紫杉醇和佐他莫司除了抑制血管平滑肌外，也抑制了内皮细胞增殖和迁移。这样，DES涂层药物通过抑制内皮细胞增殖和迁移而损伤了内皮细胞再生。支架置入术后内皮细胞不能覆盖支架，导致促血栓形成的支架丝与循环血液直接接触而促进了血栓形成。

    内皮祖细胞是成熟内皮细胞的循环前体细胞，有益于内皮受损部位的愈合和血管新生。因此，在再内皮化过程中这些细胞具有重要作用。雷帕霉素对内皮祖细胞的增殖、迁移和转化产生负面影响。这样，DES洗脱药物通过影响内皮祖细胞的正常功能而进一步延缓了血管愈合。

    2．4 组织因子表达增强

    由于组织因子（TF）在引发凝血过程中具有重要作用，所以TF也参与了ST的发生。在炎症状态下，雷帕霉素和紫杉醇增加了TF的表达和活性。雷帕霉素通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）增强了凝血酶和肿瘤坏死因子-a诱导的TF表达，而紫杉醇通过c-Jun末端NH2激酶（JNK）激活而增加了TF表达。同时，雷帕霉素和紫杉醇也增加了人冠状动脉内皮细胞上的纤溶酶原激活物抑制剂-1表达。因其亲脂性，雷帕霉素和紫杉醇都聚集在血管壁内，在内膜中达到很高浓度。这种浓度与支架释放后得到的局部组织浓度一样增加了TF表达。也就是说，支架置入术后12周仍能检测到药物。因此，再内皮化进程与支架术后血管壁中药物存在的时间一致。这些数据表明，雷帕霉素和紫杉醇确实能促进血栓形成，导致体内发生ST。该过程中TF表达增加，纤溶活性降低。在停用抗血小板药物和细胞因子水平升高时，如急性冠脉综合征，会出现这种情况。

    2．5 DES置入后血管收缩

    DES损伤了支架段附近血管内皮对乙酰胆碱和运动一介导的血管扩张反应，导致内皮功能异常。当然，支架段周围血管的动脉粥样硬化也对这些现象有一定作用。血管收缩减慢了冠脉内血流速度，从而进一步促进了血栓事件。当然，这些发现的临床后果尚不明确。

    3、新型支架

    最好的支架不但能抑制再狭窄而且会加速再内皮化过程。因此，除了改进多聚物和药物释放系统外，我们应努力研发涂布DES的新药。生物可吸收的DES置入后，结果令人惊喜 。在猪冠状动脉支架模型中，粘联蛋白结合的环状Arg-Gly-Asp肽通过增加血管内皮细胞聚集而促进再内皮化。CD34抗体涂层的内皮祖细胞捕获支架置人后也观察到相似结果。与BMS相比，钛-一氧化氮涂布支架降低了血小板黏附、减少了纤维蛋白原结合，从而降低再狭窄率和主要心脏事件。与雷帕霉素和紫杉醇相比，二甲基亚砜抑制VSMC增殖和迁移，减少了内皮细胞、VSMC和单核细胞TF表达。心脏糖苷类药物是适用于DES的另一类药物，这些药物在抗VSMC增殖的同时，减少了TF表达。需要进一步研究来评价这些有前途的方法的有效性和安全性。

    4、结语

    ST是一类少见但严重的支架置入后并发症。早期停用双联抗血小板药物治疗与ST风险增加明显相关，也是血栓事件的重要预测因子。患者、病变和操作相关因素及其支架本身都参与到ST病理机制中。由于DES抑制内皮细胞增殖和迁移、抑制内皮祖细胞聚集和增加TF表达而具有促血栓形成作用。因此，我们有理由改善目前DES。我们可通过开发新的多聚物和改善药物释放系统，也可通过寻找适用于支架的新药来解决该问题。

    文章来源：《心血管病学进展》2010年第31卷第2期