默沙东Vytorin遭遇第三重门

    Zetia和Vytorin两年三灾，这回居然敌不过老药，默沙东又遭当头一棒。“好”胆固醇、“坏”胆固醇，哪个才是真正的突破口
 
    在近日于美国佛罗里达州奥兰多举行的2009美国心脏协会年会上，研究人员报告的一项新的研究结果备受关注。尽管这项新的研究存在缺陷，但将对默沙东生产的降胆固醇药物Zetia和Vytori造成更多伤害。
 
    “坏”“好”PK
 
    该研究得到了雅培公司的资助。在这项名为Arbiter-6 Halts的研究中，研究人员采用超声波技术，对208名病人通向大脑的颈动脉厚度进行了测量。这些病人在14个月的时间里，或服用辛伐他汀+Niaspan，或服用辛伐他汀+Zetia，仅观察那些通过服用他汀药物将低密度脂蛋白（LDL）水平降低到美国心脏协会建议的每分升血液100毫克或以下的病人。
 
    结果发现，在防止动脉堵塞上，Zetia组治疗效果明显不如雅培老药Niaspan组。更让人吃惊的是，与Zetia组相比，Niaspan组心脏病发作的病例更少，死于心脏病的可能性也更低。规模如此之小的试验显示出心脏病发作几率的差异，实在不同寻常。
 
    试验结果还显示，Niaspan组病人动脉内壁厚度下降，Zetia组病人则没有发生变化。动脉内壁厚度是心脏病发作和中风危险性的一个预测指标。
 
    “虽然这项研究的规模较小，不能代表最终的试验结果，但这是一个相当引人注目的研究结果。”克利夫兰诊所心脏病学主任Steven Nissen认为。此项研究结果会让广大医生充分认识到“好”胆固醇（高密度脂蛋白，HDL）对于心脏健康的作用，将会推动Niaspan的销售。 Niaspan是一种烟酸（一种改良形式的维生素B），可以提高HDL水平。
 
    争议缺陷试验
 
    但是，约翰-霍普金斯大学心脏病学教授Roger Blumenthal表示，医生在决定为病人选择降胆固醇治疗药物时不应该采纳这项研究结果。在由《新英格兰医学杂志》发表的一篇社论中，Blumenthal将动脉内壁厚度描述为衡量心脏病危险性的第二指标，但这个指标得出的结果可能与心脏病发作和中风病例的整体估量结果并不相同。而且，Niaspan的治疗好处可能被夸大了，因为这项研究提前结束了。
 
    默沙东负责全球人类健康事务的总裁Ken Frazier表示，无论在规模上或是时间跨度上，这项研究还不足以得出广泛的结论，如果人们停止降低LDL水平，就会有更多的死亡病例发生，这是事实。
 
    另有研究显示，服用Niaspan的病人由于出现副作用，更有可能撤出此项研究。在服用Niaspan的病人中，大约三分之一表示遭遇了脸面潮红。
 
    但这项研究报告的作者、华盛顿医疗中心的心脏病专家Allen Taylor表示，他之所以比预定时间提早4个月结束这项试验，是因为情况已经很清楚，Niaspan的疗效要远大于Zetia。“将试验继续进行下去，不符合病人的最佳利益，这项研究已经能够用比初设更少的病人数和更短的试验时间得出结论，因为所采用的技术比预期的更精确。
 
    默沙东多灾多难
 
    研究结果也意味着默沙东的两只降胆固醇药物——Zetia和Vytorin的销售收入将受到严重冲击。Vytorin即Zetia+辛伐他汀，与 Zetia的作用都是降低“坏”胆固醇（低密度脂蛋白，LDL）水平。Leerink Swann & Co.公司分析师Seamus Fernandez指出，由于这个负面研究结果，Zetia和Vytorin的销售收入将有可能下降20%。今年以来，这两只药物的销售收入已经降至大约 30亿美元，跌幅达14%。
 
    这个负面结果是Zetia和Vytorin在过去两年中所遭遇到的第三次“灾难”。第一次试验被称为Enhance，该项试验发现，Vytorin在促进动脉健康上并不比默沙东的降胆固醇药物舒降之强，而舒降之（辛伐他汀）已经失去专利保护，其仿制药比原本的专利药价格低77%。另一次是2008年7月的一项名为SEAS的试验，该项试验发现，在服用 Vytorin者患癌数多于使用安慰剂者。不过，后来进行的另一项研究得出了与此相反的结果。
 
    默沙东研究主管Peter Kim表示，与仅仅服用他汀类药物相比，Zetia和Vytorin在降低LDL胆固醇水平上已经显示出更好的效果，医生们应该重视让病人的LDL胆固醇降低到美国心脏协会所建议的水平。降低LDL是改善心血管健康的一个极好、并且已经是被证明了的措施，许多研究已经表明，降低LDL，就意味着降低了发生心血管疾病的危险性。
 
    不过，目前还没有研究显示，Zetia可以降低心脏病发作和中风的风险。而默沙东正在开展这样的研究工作，并且招募了18,000名病人参加。但该研究要到在2012年才能得到最终结果，届时Zetia上市销售将满10年时间。
 
    老药Niaspan也非完药
 
    即使采用他汀类药物进行治疗，病人仍将会发生心脏病发作和中风，因此，科学家们在继续寻找其他治疗方法。去年，他汀类药物全球销售额达到340亿美元。
 
    根据美国心脏协会的数据，在美国，心脏病是导致人们死亡的一个首要因素，2005年，有445,687名美国人由此被夺去了生命。
 
    虽然今年仍将有126万名美国人发生心脏病发作，但是，由于有了他汀类药物以及对病人实施重新打通动脉的手术，1995～2005年，心脏病所导致的死亡率下降了34.3%。
 
    一直以来，减少心脏病发作次数的解决办法就是通过增加他汀类药物的使用剂量，尽可能多地降低LDL水平；或者使用Zetia，通过抑制对食物中胆固醇的吸收，在人体消化道内产生作用。
 
    相反，Niaspan通过提高HDL水平而发挥治疗作用。以往研究表明，一只药物如果能够提高HDL水平，那么它就可以使得降低“坏”胆固醇水平所带来的好处增加一倍。
 
    根据研究，HDL还可能通过其具有的抗氧化剂、抗炎和抗凝血作用，为心脏和血管提供保护。
 
    不过，由于Niaspan会引起脸面潮红，2008年，Niaspan仅实现7.86亿美元的销售额。
 
    目前，默沙东正在测试将一种烟酸与实验性药物laropiprant结合在一起的治疗方法，最早将在2010年寻求美国监管部门的审批。
 
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    默沙东播种“好”胆固醇

    一方面，公司的他汀类药物Zocor（辛伐他汀）和Mevacor（洛伐他汀）失去专利保护，另一方面，Vytorin（Zetia+辛伐他汀）和Zetia的治疗价值受到质疑，“坏”胆固醇用药领域多年的领导者默沙东不得不在“好”胆固醇领域押下巨注。
 
    目前提高“好”胆固醇的药物寥寥无几，而这还是个充满失望情绪的领域。对于投资者而言，需要耐心对待默沙东的这个赌注。在“好”胆固醇领域，默沙东已经有好几只药物进入了最后的临床阶段，但仍需数年时间才能终成正果。
 
    褪色的“坏”胆固醇
 
    当今最流行的疗法是减少“坏”胆固醇或低密度脂蛋白（LDL）。太多LDL会导致动脉斑块累积，限制血液流动。而斑块形成还会导致心脏病发作或中风。
 
    众所周知，对抗LDL最强大的武器是他汀类药物，主要专利药包括辉瑞的立普妥、阿斯利康的可定（Crestor），已经专利过期的品牌药包括默沙东的 Mevacor和Zocor，以及百时美施贵宝的普拉固。此外，默沙东还拥有一只非他汀类的降LDL药物Zetia，通过减少肠道胆固醇的吸收，从而降低 LDL。
 
    年初至今，Vytorin的销售额为15亿美元，比去年同期下降17%；Zetia的销售额则下降10%，至15.1亿美元。而这还是在2009美国心脏协会年会之前的成绩，Zetia的利空试验结果无疑还将重创这两只药物的销售业绩。
 
    不过，这个结果将我们的目光引向了胆固醇的另一面——高密度脂蛋白（HDL），或“好”胆固醇，默沙东其实早已在此布局。
 
    布局“好”胆固醇
 
    美国心脏协会认为，提高HDL水平能减少心脏病的风险。一些研究者甚至认为，提高HDL水平可以减少动脉斑块的累积。
 
    现在，雅培是HDL领域之王。其最大的卖点是烟酸产品Niaspan，年初至今，录得6.01亿美元的销售额，同比增长6.4%。除此之外，雅培还销售Advicor（Niaspan+洛伐他汀）和Simcor（Niaspan+辛伐他汀）。
 
    但是，这些药物有一个严重的缺陷——会导致皮肤发红、瘙痒的副作用，这就可以解释为什么雅培的Niaspan销售额无法与数十亿甚至上百亿美元的降LDL用药如立普妥的销售额相比。
 
    默沙东则尝试着研制更小副作用的烟酸药物，以打破雅培在HDL药物领域中的垄断地位。目前，默沙东的烟酸新药Tredaptive已经获得了39个国家，包括墨西哥、英国和德国在内的监管机构的批准。但是，美国于2008年4月拒绝了被称作Cordaptive的同一只药物。FDA需要更多的安全和有效性数据，希望默沙东等待一个20,000例病人的临床试验，而这个试验要到2013年初才能完成。虽然默沙东已经补充数据回应了FDA，但即便如此，FDA也要到明年才会做出回应。
 
    另一类提高HDL的药物为胆固醇酯转运蛋白抑制剂（CETP抑制剂）。不过，目前市场上还没有这类药物销售，部分原因在于辉瑞几年前所遇到的磨难。在花了近10亿美元开发Torcetrapib后，辉瑞被迫在2006年12月终止该药的后期临床试验，原因是服用Torcetrapib+立普妥的患者比单独服用立普妥死亡率高。
 
    这个令人震惊的结果，使得科学家和分析人士不得不考虑，这究竟是Torcetrapib个案的问题，还是整个CETP类药物的问题。
 
    但是，默沙东坚信那是个案，继续努力开发自己的CETP类药物。
 
    去年，默沙东开始了CETP抑制剂anacetrapib的Ⅲ期临床试验。而就在上个月，默沙东宣布了anacetrapib的利好消息。其Ⅱ期临床试验表明，单独或与立普妥配合使用，在患者停止服用8周后仍有疗效。
 
    业内估计，如果默沙东能成功开发了提高HDL的药物，销售额将可能与全盛时期的立普妥相媲美。
 
    与此同时，默沙东不得不与诺华和葛兰素史克直接竞争。收购先灵葆雅将有利于提高默沙东的竞争力，但充分整合还需时日。
 
    Vytorin和Zetia不确定的未来，以及降血压重磅炸弹药物Cozaar/Hyzaar将2012年专利过期，都迫使默沙东不得不继续努力补充自己的产品线。

    文章来源：丁香园