再次冠状动脉重建治疗：一个不容忽视的问题

北京安贞医院 颜红兵  刘臣

    冠状动脉重建术包括经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)和外科冠状动脉搭桥术(coronary artery bypass grafting，CABG)，是目前治疗冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)最常用和最重要的手段。近年来我国在该领域的进展迅速，接受PCI或CABG治疗的患者数量迅猛增加。然而，一个被忽视的重要问题是PCI后再狭窄和CABG后桥血管功能障碍患者绝对数量的增加，再次冠状动脉重建术不可避免。

    1．冠状动脉重建术的发展

    1967年完成了首例CABG。40年后的今天，全世界每年完成80万例以上CABG。完成首例CABG后的10年，PCI问世。到1990年，每年完成的PCI例数已经超过CABG例数。2007年全世界完成了250万例次以上的PCI，至少共置入了350万个支架。

    2种血管重建技术发展迅速。在CABG领域，动脉桥的引入避免了因早期静脉桥动脉粥样硬化进而导致桥血管通畅性长期严重受损。不停跳技术降低了与阻断主动脉和体外循环相关的并发症。微创开胸技术已开发出来并引入了手术机器人。在PCI领域，支架可以获得更大的管腔和更平滑的管腔表面，减少了血管发生急性闭塞；金属裸支架(bare-metal stent，BMS)可以减少再狭窄，药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)的出现使再狭窄率再次降低。资料显示，2003年PC1支架内再狭窄的发生率是6.3％(DES使用率为20％)，而2007年是5.5％(DES使用率为58％)]。祛斑块技术提高了支架在钙化血管应用的可能性。开发去血栓和抗血栓装置应用于PCI期间，发生冠状动脉栓塞的高危患者并且联合辅助抗栓治疗，可以提高在含血栓血管施行PCI的成功率；直接PCI已经成为急性心肌梗死可供选择的治疗。血管内超声和生理学技术可在血管内导引PCI，恰当评估支架置人(即完全性和对称性支架扩张)以影响再狭窄率。

    PCI技术的进步使其应用从单支局限性病变扩展到更加复杂的病变。2003年已经就PCI与CABG在多支血管冠状动脉重建术应用的试验进行了l3项比较总结，结果显示CABG的效果优于PCI。刘文娴等对安贞医院1993年至1998年期间的1055例分别进行药物治疗、PCI或CABG治疗的冠心病患者进行随访研究，结果显示多支血管病的血运重建治疗与药物治疗比较，其远期的终点事件发生率低于药物治疗组，心绞痛复发率CABG组显著低于PCI与药物治疗组，近期终点事件发生率CABG组显著高于PCI组和药物治疗组。但是其结论受到挑战，这是由于介入治疗技术本身发展的结果：首先是BMS替代了球囊血管成形术，后来DES又替代了BMS。新近的试验SYNTAX(SYNergy between percutaneous coronary intervention with TAXus and cardiac surgery)试验对比研究PCI与CABG应用于复杂多支病变的患者，结果显示CABG仍然是三支病变或左主干病变患者的最佳血管重建策略。

    2．面临的问题

    (1)再次PCI

    欧洲冠状动脉重建术调查搜集了2001年至2002年7769例患者的资料显示，4442例患者接受了外科或经皮血管重建术，其中14％的患者有CABG史，34％的患者有PCI史。纽约州注册研究结果显示PCI后前l8个月内有36％的患者接受再次血管重建术，其中多数患者(28％)是在置入DES后接受再次PCI。迄今，首次PCI后最常见的再次血管重建术方式是PCI，首次CABG后也是PCI。Curtis进行了一项旨在评估接受PCI治疗的患者全因住院率的研究。该研究共涉及1108家医院，入选315241例患者，其最终结果是30 d内的全因入院率高达14.6％，全因死亡率达1.0％。再次PCI患者较首次PCI患者的病死率明显增加(3.6％ VS 0.6％，P<0.001)，并且27.5％的患者接受了再次血管重建治疗(25.8％接受PCI，1.7％接受CABG)。

    PCI通过扩张狭窄段改善心外膜冠状动脉的血流动力学，但是对造成斑块破裂、血栓形成和斑块进展使管腔狭窄的这些病理生理学机制没有保护作用。而且，血管反应性增生形成再狭窄是该治疗方法长期效果不佳的一个主要原因。DES的引入使再狭窄再次降低。但是再狭窄仍然是导致将来需要再次血管重建术的主要原因。

    (2)再次CABG

    Sabik等评估患者接受CABG后再次血管重建的发生率和影响因素，共有48,758例患者入选，随访25年的结果表明，再次血管重建率逐年升高，再次血运重建率达54％。CABG后10年，40％的静脉桥管和20％的动脉桥血管会发生闭塞。

    对于已行CABG患者再次需要CABG，术前应对其进行仔细的评估，包括年龄、肾功能、肺功能、颈动脉阻塞性疾病和冠状动脉血管病变情况等。

    3．多次冠状动脉重建增加的可能原因

    有几个因素导致多次冠状动脉重建治疗可能性大大提高。首先，人口老龄化不仅增加了心血管疾病患者的数量，而且疾病进展或既往接受冠状动脉重建术治疗桥血管闭塞的可能性增加。因此，首次血管重建术时的年龄会影响将来接受再次血管重建术的可能性，即年轻患者接受再次手术的可能性大于老年患者。其次，过去20年里冠状动脉重建术技术的可行性不断提高，不仅主要是建立了新的导管室，而且建立了新的外科手术病房或原有外科病房的手术量扩大。第三，长时期内对犯罪病变采用PCI或CABG的不完全血管重建导致更多的再次PCI。最后，尽管引入了DES，但是由于PCI治疗的患者例数增加，再次血管重建术治疗再狭窄的绝对数也将增加。

    对于需要再次PCI的患者，很重要的一点是忽略了冠状动脉粥样硬化的复杂性，导致对于血管重建对患者的预后作出了错误的判断。一个潜在的(或普遍存在的)错误观点认为3支病变的患者接受2支病变血管重建意昧着和单支血管病变患者有着同样的风险。即使介入治疗后开通血管支数一样，可以理解先前提到的患者粥样斑块更易于进展，而这在长期看来意味着有较差的预后。

    需要多次施行冠状动脉介入治疗的患者的背景相似。用统计学的术语来说，这些患者更多合并触发动脉粥样硬化进展的心血管危险因素。从全身来看，还可以表现为较高的心脏外并发率。在心脏水平，表现为多次发生心肌梗死和左心室射血分数低值。除此之外，这些患者还表现冠状动脉严重动脉粥样硬化负荷，这是由于首次介入治疗后病变进展所致，结果没有留下施行CABG和PCI机会。首次血管重建术长期结果不良可能是由于在广泛弥散性动脉粥样硬化不能获得良好结果所致。

    4．再次冠状动脉重建治疗

    (1)既往CABG患者的再次血运重建术

    当前曾行CABG患者接受再次CABG发生率为6％～10％ ，近几年，再次CABG发生率已经降低。再次CABG主要见于首次CABG后的11～20年期间 。1985年前后再次CABG手术例数达高峰，此后多持保守态度，往往采用PCI。回顾性研究证实，与首次血管重建术相比，接受再次血管重建术患者的5年病死率要增加1倍，无论是PCI(25％ vs. 16％)还是CABG(21％ vs. 14％) 。有关外科系列患者的研究显示，再次CABG本身是一个危险因素。而有些专家考虑到围手术期治疗的巨大进步，认为再次手术本身不再是CABG术后预后不良的预测因素。

    既往CABG患者决定再次血管重建术的方式可能受一些解剖和临床因素的影响。一般在功能性桥血管少、慢性阻塞性病变多和左心室收缩功能差的高危患者，CABG优先于PCI。相反，左乳内动脉桥通畅和冠状动脉解剖适合的患者，优选PCI。然而，目前尚缺乏询证学证据的支持。

    在美国，大隐静脉桥PCI治疗占总PCI的10％～15％。PCI开通桥血管慢性闭塞病变的疗效有限，主要是因为导丝不易到达远端自体血管、远端血管栓塞和再狭窄或再闭塞率较高。对大隐静脉桥行PCI可导致主要不良临床事件(主要是心肌梗死或冠状动脉无复流现象)的风险显著增加，并且大隐静脉桥行PCI的患者病死率可增加10倍。这主要是由于动脉血栓碎屑远端堵塞和远端微血管闭塞所致。在大隐静脉桥PCI中应用远端保护装置可降低远端栓塞的风险。在一项试图评估3992例(4314例病变)大隐静脉桥PCI治疗的患者基线危险水平和可能存在的发生不良心脏事件(MACE)的预测因素荟萃分析中，入选了5项随机试验和1项注册研究(SAFER、FIRE、CAPTIVE、PROXIMAL、SPIDER和BLAZE II)。确定30 d MACE的预测因素时显示，最强力的独立预测因素时大隐静脉桥退行性变积分(P<0.0001)和评估的斑块大小(P<0.0001)。该研究得出一项非常重要的结论：尽管大隐静脉桥退行性变积分越高和斑块体积越大，发生MACE的绝对风险越大，但是在所有风险类别患者中，栓塞保护装置均有效。尽管已经证实栓塞保护装置的临床益处并且在目前美国心脏病协会(ACC)／美国心脏协会(AHA)和欧洲心脏病学会(ESC)指南中应用栓塞保护装置的建议级别是IB类，但是这类装置的临床应用程度远低于预期值。

    (2)既往PCI患者的再次血运重建术

    虽然最佳证据仍然支持CABG是多数多支病变和左主干病变的最佳血管内重建治疗策略，但是鲜有文献涉及既往PCI对最终CABG结果的影响。普遍认为，应用支架术是延缓CABG的一种说法，但是对PCI之间可能的相互影响估计不足。Hassan等(2005年)、Thiehnann等(2007年)和Chocron等(2008年)分别对既往PCI对CABG后住院病死率和MACE进行倾向性匹配分析。这些研究一致显示既往PCI组的住院病死率(2组研究显示明显增加)和住院MACE(所有研究显示明显增加)增加，在那些倾向性匹配分析术前危险因素的患者同样是这种表现，甚至更明显。2项研究报道，既往PCI组桥血管支数少提示血管重建不完全，结果影响存活。使用支架对冠状动脉远端血管床有破坏作用，且过多使用支架导致所谓“全金属盔甲”，结果外科手术时没有可供选择的桥血管。值得注意的是，上述研究中的大多数患者使用的是BMS，而不是DES。虽然DES降低再狭窄有充分的证据，但是有几篇荟萃分析显示，至少在更严重的CAD，DES并不比BMS能够改善临床结果。因此应当假设，在前述研究中如果应用DES，结果也不会有大的差别。至少有1／3既往PCI患者最终接受了CABG。

    再次PCI是目前施行再次血管重建术的最常见方式。这首先是已经完成大量PCI的结果，同时也是心脏内科医师人数居多的结果。有关治疗多支血管病变的临床随机试验清楚显示了这种模式。SYNTAX试验显示，在随机分组接受DES和CABG的患者中，随机分组后第一年接受PCI再次血管重建术率相当(80％)，再次血管重建术率分别为14％和6％。一般，PCI应用于更复杂的患者和病变(包括那些“非处方”适应证)，结果可能增加对血管重建术的需要。

    先前PCI对再次PCI影响不尽相同。覆盖重要边支血管可能导致将来需要干预该边支时不能进入该血管。这也可见于采用某些分叉技术史。支架位于左主干或右冠开口并且部分架丝伸入主动脉，可以导致插管困难。因此再次血管重建术时应当获得首次手术后与再狭窄有关的资料。腔内成像技术(例如血管内超声或光学相干体层成像)可以提供有关支架膨胀是否充分，支架断裂或支架塌陷这些有价值的线索。

    在DES时代，冠状动脉内放射治疗可以应用于治疗DES再狭窄。该领域唯一评估冠状动脉内放射治疗临床益处的研究是RESUE(Coronary FailUrE)注册研究 中的放射治疗DES研究。该研究是一项国际互联网注册研究，61例DES内在狭窄患者PCI术后接受冠状动脉内放射治疗；50例连续人选的DES内再狭窄并接受再次DES治疗。术后8个月与再次DES治疗组比较，冠状动脉内放射治疗组主要心脏不良事件发生率较低(9.8％ VS. 24％ ，P<0.044)。2组患者靶血管重建率和靶病变血管重建率类似。

    5．再次血管重建术的现代诊断方法

    心脏成像在评估冠状动脉介入治疗结果和计划施行再次血管重建术中具有重要价值。冠状动脉造影术一直是评估自体冠状动脉循环、外科桥血管和置人支架的金标准，然而其在桥血管造影的诊断能力低(包括插管困难和易于损伤主动脉弓水平以上的血管)和由于大量使用对比剂导致的肾功能衰竭限制了它的应用。多排CT可有效评估桥血管和自身血管的解剖和病变情况。在外科，多排CT显示的心脏结构和既往桥血管与胸骨的关系，对于术前制定手术方案和设计预防措施，具有重要意义。多排CT的阴性预测值在大隐静脉桥和左乳内动脉达到了100％ 表明这项技术在排除早期桥血管闭塞和避免血管造影方面具有价值。既往PCI患者，应用多排CT评估冠状动脉开口病变置入支架后的近期和远期效果有独特优势，其优点是避免损伤部分架丝伸入主动脉的左主干支架。多排CT还可以显示动脉粥样硬化斑块的组织学特征(钙化、脂肪或纤维)，有助于预先选择支架或桥血管吻合部位。

    根据采用分数血流储备方法评估具体狭窄的多支血管重建术的新近临床试验结果，显示优于血管造影下的血管重建术，提示这种方法在再次血管重建术中尤其具有价值。Tonino等入选美国和欧洲20个医疗中心共1005例多支血管病变的患者，随机分为2组，其中1组(n=496)以冠状动脉造影结果指导介入治疗，另1组(n=509)通过测定分数血流储备(fraction flow reserve，FFR)和冠状动脉造影结果指导。主要终点事件为1年时的死亡、非致死性心肌梗死和再次血管重建的发生率。结果显示每个患者平均应用支架个数在冠状动脉造影组和FFR组分别为2.7±1.2和1.9±1.3(P<0.001)，1年时的不良事件发生率在冠状动脉造影组为18.3％(91例患者)，而在FFR组为13.2％(67例患者)(P=0.02)。在多支血管病变患者常规FFR测定，可以显著降低1年时包括死亡、非致死性心肌梗死和再次血管重建复合终点的发生率，而且可以减少支架和造影剂的使用。

    6．二级预防

    冠状动脉重建术后，治疗或未治疗血管段自体病变进展是再发心肌梗死或心绞痛的主要机制，导致患者需要再次血管重建。因此可以将针对动脉粥样硬化进展的药物治疗策略视为预防再次血管重建术的方法。Gomez-Granillo对11个研究共985例患者进行荟萃分析，通过血管内超声纵向评估后发现，他汀治疗后动脉粥样硬化斑块的体积显著减小。CAMELOT(Comparison of AMlodipine VS Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis)试验证实了钙离子通道拮抗剂能够阻止动脉粥样斑块的进展。Nissen等实施的PERISCOPE (effect of pioglitazone versus glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes)试验比较合并CAD的II型糖尿病患者应用毗格列酮和格列美脲的效果，结论表明吡格列酮除了降低血糖外还有延缓动脉粥样硬化斑块进展的作用。但是，目前并没有资料显示这种作用是否能够降低将来对血管重建术治疗的需求。刘群等总结文献认为冠心病预防指南实施过程中的影响因素涉及多个方面，包括指南本身的可行性、实施者的知识和技能水平、患者个体因素及社会经济文化等多个领域。从文献综述的结果看，一个设计完善并综合多方面因素的实施研究，往往即是一个有效的实施方案。

    除去手术因素，大隐静脉桥血栓是大隐静脉桥早期闭塞的主要原因。远期闭塞的最主要原因是大隐静脉桥加速性动脉粥样硬化。二级预防在延长大隐静脉桥寿命方面扮演着重要角色。抗血小板药物能够预防术后1年桥血管内血栓形成。有2项大规模随机对照试验-Post-CABG(Post-coronary artery bypass graft)试验和TNT(Treating to new targets)试验专门评估CABG后应用他汀类药物的患者，结论均显示强化治疗组减缓桥血管动脉粥样硬化进展和需要再次血管重建(无论再次行CABG或PCI)均由于常规治疗组。支持CABG后患者常规应用血管紧张素转换酶抑制剂和B-受体阻滞剂的证据不多，但那些有陈旧心肌梗死、左心功能不全和充血性心力衰竭的患者应当常规应用。

    PCI术后二级预防重点是预防MACE和动脉粥样硬化的进展。Jaber等在7745例患者完成的1项回顾研究发现，PCI成功后按询证医学建议的药物进行治疗，就能够改善预后和降低心肌梗死发生率。

    文章来源：《心肺血管病杂志》2010年3月第29卷第2期