左心室射血分数保留的心力衰竭研究现状

河北省人民医院老年心脏科  金雅丽 张倩辉  综述  郭艺芳  审校

    心室的收缩与舒张是心动周期中互相依赖的两个过程，收缩功能或舒张功能异常均可能使心脏排血量降低并导致心力衰竭。虽然多年以前我们便认识到左心室舒张功能异常可能是导致心脏排血量降低的一种病理生理机制，但长期以来我们更多关注的是因心室收缩功能障碍所致的心力衰竭，而对于左室收缩功能正常的心力衰竭的病理生理机制以及诊疗策略却所知很少。然而研究资料显示，在临床实践中因心室舒张功能障碍所导致的心力衰竭约占患者总数的50％左右，其预后与收缩性心力衰竭相似，但猝死的发生更为常见。因此，在临床工作中应充分重视此类心力衰竭的诊断与治疗。本文结合近年来发表的相关文献对其研究现状进行简要总结。

    1 左室射血分数正常的心力衰竭的基本概念

    迄今对于因心室舒张功能障碍所导致的心力衰竭尚无统一的命名，不同学者与学术机构采用了多种不同的名称描述这种临床现象，例如舒张性心力衰竭、舒张期心力衰竭、左室收缩功能正常的心力衰竭、左室收缩功能完好的心力衰竭、以及左室射血分数保留的心力衰竭等等。在现行欧洲心力衰竭指南将其称为左室射血分数保留的心力衰竭（HFPEF），故本文中将沿用此名称。总的来讲，这些名称均用于描述具有心力衰竭的症状与体征，但左室射血分数（LVEF）≥45％ ～50％的一组证候群。

    2 左室射血分数保留的心力衰竭的诊断

    目前对于HFPEF尚缺乏公认的诊断标准。2007年欧洲心脏协会颁布的专家共识将HFPEF的诊断标准进行了更新，提出诊断HFPEF需具备以下条件：(1)具有心力衰竭的症状和(或)体征，仅表现为呼吸困难也可作为诊断HFPEF的临床证据；(2)左室收缩功能正常或轻度异常（LVEF≥45％～50％），左室舒张末容积指数（LVEDVI）<97 ml/m²；(3)具有左室舒张功能异常的证据：包括有创评价左室舒张功能不全的指标（如左心室舒张末压或平均肺毛细血管楔压等）以及相关无创性评价指标（超声心动图或核素检查指标）；(4)除外心脏瓣膜病、心肌病（限制型或肥厚型）、心包炎等相关疾病 。近年来还有一些专家建议将脑钠肽（BNP）和（或）N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）升高作为诊断HFPEF的必要条件之一。但是，目前关于BNP或NT-ProBNP界值借鉴的是收缩性心力衰竭的诊断标准。由于HFPEF与收缩性心力衰竭的病理生理机制有所不同，这些指标在HFPEF中是否具有相同的诊断价值，以及采用相同的诊断界值是否合理均有待于更多研究探讨。在临床工作中，上述诊断标准只能被视为一种重要的参考指标，确定HFPEF的诊断仍需全面结合患者的临床特征。尤其对于老年患者，由于体能减退且常伴有多种疾病，活动后气短甚至肺部哕音较为常见，故在临床工作中需要更为细致的分析鉴别患者病情，从而对HFPEF做出正确的诊断。

    超声心动图是诊断HFPEF的重要手段，可以为临床诊断提供许多有价值的信息。对于存在舒张功能异常的患者，超声心动图检查时可能表现为以下三种情况：(1)心肌松弛受损的图像：表现为跨二尖瓣E峰减低，代偿性A峰增高，因此E／A比值降低被视为左室舒张功能异常的早期表现；(2)在左心房压力升高的患者（左室顺应性下降、容量负荷过重或二尖瓣关闭不全时），超声心动图可表现为限制性充盈的图像，此时E峰增高，E峰减速期缩短，因而E／A比值显著增加；(3)介于心肌松弛障碍和限制性充盈之间的患者可能表现为“假性正常化”的充盈图像，E／A比值和E波减速时间均正常。此时需要结合其它超声学指标（如肺静脉血流或组织多普勒）与正常充盈图像相鉴别。

    3 左室射血分数保留的心力衰竭药物干预的循证医学证据

    由于过去数十年中，对于心力衰竭的研究主要集中在左心室收缩功能异常方面，目前对于HFPEF的治疗策略尚缺乏足够证据。由于肾素一血管紧张素系统（RAS）激活在收缩性心力衰竭的病理生理机制中起着重要作用，应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张索受体阻滞剂（ARB） 可以显著改善患者预后，因而被视为治疗收缩性心力衰竭的核心药物。为探讨RAS抑制剂（ACEI与ARB）在HFPEF中的治疗地位，近年来先后完成如下三项大型临床试验：

    CHARM-Preserved试验是第1个针对HFPEF的大型临床研究，共人选3023例有临床症状（NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级）但LVEF>40％的心力衰竭患者，随机分为治疗组（1514例）与对照组（1509例）。治疗组每日给予坎地沙坦32 mg，对照组给予安慰剂治疗，主要终点事件为心脏性死亡或因心力衰竭住院。平均随访36.6个月后结果显示，与安慰剂组相比，坎地沙坦组在降低主要终点事件中并未显示出明显优势（22％VS. 24.3％，P=0.118），二级终点事件（包括：心肌梗死、非致死性脑卒中和冠心病事件的复合终点）亦无显著降低，但因心力衰竭住院例数明显减少（402例 VS. 566例，P=0.014）。

    PEP-CHF试验旨在评估培垛普利与安慰剂相比是否能够降低有心力衰竭症状且LVEF正常的高龄患者（年龄≥70岁）病死率和延缓心力衰竭进展。将受试者随机分为治疗组（424例）与安慰剂组（426例）。治疗组每日给于培垛普利2 mg。主要终点事件为全因死亡率和因心力衰竭住院率，平均随访18个月。结果显示两组间主要终点事件无明显差异（P=0.55），但培垛普利组因心力衰竭住院率显著降低（8.0％ VS. 12.4％，P=0.033）。

    新近揭晓的I-PRESERVE试验也得到相似结果。该研究共入选4128例60岁以上具有心力衰竭症状且LVEF≥45％的患者，随机纳入厄贝沙坦治疗组与安慰剂治疗组。两组受试者同时接受其他抗心力衰竭药物（利尿剂、β受体阻滞剂等）治疗，平均随访4.5年。结果发现，两组患者主要终点（死亡、心力衰竭入院、心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑卒中或心律失常的复合终点）和次要终点（心血管死亡、因心力衰竭死亡或入院）均无显著差异。对各亚组（如不同年龄、性别、有无糖尿病、是否合用β受体阻滞剂等）进行分析亦未见统计学显著性差异。

    β受体阻滞剂是治疗心力衰竭的另一类核心用药。大量循证医学研究证据表明，对于左心室收缩功能减低的心力衰竭患者，β受体阻滞剂可以显著减少其心血管事件的发生，降低患者病死率。然而，关于此类药物对HFPEF患者的治疗价值尚研究很少。刚刚报道的OPTIMIZE-HF研究旨在观察β受体阻滞剂治疗对于老年心力衰竭患者预后的影响。共观察了7154例因心力衰竭住院且适合于β受体阻滞剂治疗的老年患者，其中3421例（49％）初次应用β受体阻滞剂治疗。结果显示，全部患者的1年病死率为33％，各种原因再住院率为64％。在左心室收缩功能异常的患者中，β受体阻滞剂治疗可使死亡风险降低23％，再住院率降低11％，使死亡与再住院的复合终点发生率降低13％。但在HFPEF患者中（n=4153），接受β受体阻滞剂治疗后其病死率和（或）再住院率均无显著降低。本研究结果表明，β受体阻滞剂治疗仅能使左心室收缩功能减低的患者获益，但对于HFPEF患者，应用β受体阻滞剂治疗并不能降低病死率与再住院率。

    上述研究提示，HFPEF的病理生理机制与因左心室收缩功能障碍所致的心力衰竭可能存在显著不同，RAS系统与交感神经系统激活在HFPEF的发病过程中所发挥的作用可能较小，因此神经激素抑制疗法并不能显著改善患者预后。

    4 左室射血分数保留的心力衰竭的防治策略

    由于ACEI、ARB类药物以及β受体阻滞剂均不能使HFPEF明显获益，因此目前仍缺乏足以改善此类患者预后的治疗方法 。在HFPEF的防治策略中仍以“源头干预”与“上游防治”为主，即对可能增加HFPEF发生率的危险因素进行早期干预，从而延缓甚至阻止HFPEF的发生与进展。在各种常见危险因素中，高血压、肥胖、糖尿病是导致左室舒张功能异常的重要原因。因此，在心脏尚未发生结构和(或)功能异常时积极控制这些危险因素，可能有助于减少HFPEF的发生。

    VALIDD研究是在美国和加拿大41个中心进行的一项随机双盲对照试验，以年龄≥45岁的I级和Ⅱ级高血压合并左室舒张功能异常的患者（具有左室舒张功能减低的超声心动图证据且LVEF>50％）为研究对象，所有患者均无明显左心室肥厚。将其随机分为两组：A组（n=186）给予缬沙坦320 mg/d，可根据需要加用其他降压药物；B组（n=198）给予RAS抑制剂之外的其他降压药物治疗。随访38周后结果表明，无论是否服用缬沙坦，只要有效控制血压，心室舒张功能均有明显改善。这一研究至少给我们两点启示：(1)RAS抑制剂在HFPEF的治疗中可能不具有特殊优势；(2)积极降压治疗有助于改善患者舒张功能。VALIDD研究有力论证了控制血压对于改善高血压患者左心室舒张功能具有重要意义。

    在其他常用于左心室收缩功能异常的心力衰竭治疗的药物中，虽然利尿剂对于HFPEF患者预后的影响尚不明确，但由于其可以显著改善患者I临床症状，故仍可作为此类患者的基础治疗。洋地黄类药物主要通过增加心肌收缩力而缓解收缩性心力衰竭的临床症状，但对于HFPEF患者，由于可能增加心室肌的僵硬度，故多数学者不主张应用。对于伴发心房颤动的患者，转复窦性心律可能有助于改善舒张期心室灌注，但其对于HFPEF患者预后的影响尚有待于大型随机化临床研究证实。

    此外，虽然CHARM-Preserved、PEP-CHF以及I-PRESERVE研究显示RAS抑制剂不能有效改善患者预后，但对于部分二级终点（特别是减少再住院率）可能具有一定有益作用，并且具有良好的安全性与耐受性，因此在获取更为有效的治疗方法之前，ARB与ACEI两类药物仍可用于HFPEF患者的治疗。

    总之，目前我们对于HFPEF的病理生理机制了解尚且很少，并且尚缺乏被普遍接受的统一的诊断标准。在药物干预方面，神经激素抑制疗法(ACEI、ARB与β受体阻滞剂治疗)可能无助于改善患者预后。因此今后应加强相关研究，努力改善HFPEF的治疗现状。在获取更为有效的治疗措施之前，我们应该着力加强早期干预，最大程度的降低HFPEF的发病危险性。特别是对于高血压患者，积极有效的降压治疗是预防和逆转HFPEF的有效措施。

    文章来源：《心血管病学进展》2010年第31卷第1期