冠状动脉慢血流现象的研究进展

首都医科大学附属北京安贞医院心内科  李 军 综述 马长生 审校

    冠状动脉慢血流现象（coronary slow flow phenomenon，CSFP）指除外溶栓治疗后、冠状动脉成形术后、冠状动脉痉挛、冠状动脉扩张、心肌病、瓣膜病等因素，且冠状动脉造影中没有发现冠状动脉存在明显病变，却发生血流灌注延迟的现象。CSFP由Tambe等1972年首次提出，此后，随着冠状动脉造影的普及，这种现象逐渐被心脏介入医生所熟悉。统计显示，接受冠状动脉造影的患者中约1％ 有CSFP。也有报道，对怀疑心血管疾病的患者进行冠状动脉造影，CSFP的发生率为7％。现就CSFP的危险因素、发病机理、临床特点、诊治和预后综述如下。

    1 病因

    目前，CSFP的发病原因尚不明确。有研究认为，吸烟和高同型半胱氨酸（Hcy）与CSFP的发生有关。Celebi等 对临床表现为典型心绞痛，或运动实验、负荷心肌灌注显像提示有心肌缺血而造影显示冠状动脉正常的77例（其中48例表现为慢血流现象）患者进行统计分析，结果显示，吸烟者平均的TIMI血流帧数计数（TFC），及冠状动脉左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）、右冠状动脉（RCA）的TFC均高于未吸烟者（分别是P<0.001，P<0.001，P=0.004，P=0.033）。Erbay等的研究结果也表明，CSFP组三支冠状动脉的TFC均高于正常组（均P<0.001）。吸烟导致CSFP的机制可能与冠状动脉微血管功能异常、冠状动脉痉挛等有关。研究表明，吸烟使血浆胞外超氧化物歧化酶（EC-SOD）水平降低，因此产生过多的超氧阴离子使一氧化氮（NO）失活，引发冠状动脉痉挛。

    细胞学和动物实验研究表明，Hcy会使内皮功能损伤、释放NO减少。Tanriverdi等 研究发现，与正常对照组比较，CSFP组血浆Hcy显著增高（P=0.000 1），而肱动脉血流介导性舒张功能（flow-mediated vasodilation，FMD）显著降低（P=0.0001）；并且CSFP组血清还原型谷胱甘肽（GSH）降低，而血清超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）活性显著增强，表明血Hcy水平升高、内皮细胞功能受损与CSFP的发生密切相关，自由基在Hcy对内皮损伤的机制中可能发挥重要作用。

    2 发病机理

    CSFP的确切机制尚不明确，其发生很可能是多种病理过程参与的结果。根据目前研究资料，慢血流现象的可能机制概括如下几个方面。

    2.1 微血管病变

     冠状动脉系统包括心外膜下冠状动脉和心肌内小血管（微血管）。微血管是冠状动脉血流阻力的主要来源，冠状动脉血流与微血管阻力成负相关。研究表明，CSFP患者的冠状动脉阻力（平均动脉压／冠状窦血流量）较正常组显著增加（P<0.01）。而对CSFP患者左室和右室的心肌组织活检研究发现：微血管纤维组织增生、中膜肥厚、内膜增生、内皮细胞退变。上述病理改变很可能增加了微血管血流阻力引起冠状动脉血流减慢。因此，传统观点认为，CSFP是微血管病变所致。冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）是指自基础冠状动脉灌注到最大冠状动脉舒张状态时冠状动脉血流增加的幅度，可间接反映冠状动脉无病变患者的微血管功能。有研究显示，CSFP患者的冠状动脉血流储备显著降低，而且与冠状动脉TFC独立相关，进一步表明CSFP的发生与微血管病变或功能异常存在相关性。微血管血流阻力增加，除了与病理形态学改变有关之外，微血管痉挛也是重要病理因素。Beltrame等 在给予CSFP患者T型钙离子通道阻滞剂mibefradil（仅扩张微血管）后，冠状动脉血流明显改善，证明CSFP患者冠状动脉微血管处于痉挛状态。

    2.2 内皮功能受损

    血管内皮是人体最大的内分泌腺，可产生和释放多种生物活性物质，如NO、内皮素-1（endothelin-1，ET-1）等，对调节血管舒缩功能、细胞黏附性、抗栓性、平滑肌细胞增殖和管壁炎性反应等发挥重要作用。通过检测对氧磷酯酶-1（PON-1）、ET 1与NO等标记物血浆水平及前臂动脉血流介导性舒张功能（FMD）可间接反映内皮功能状态。研究发现，CSFP患者血尿酸和高敏C反应蛋白（hs-CRP）增高，而PON-1活性降低，其校正的TIMI血流帧数计数（CTFC）与FMD百分比成显著负相关。将慢血流组与正常组负荷试验前后血ET-1与NO水平进行比较，发现慢血流组的ET-1与NO释放失衡，ET-1无论在静息还是心脏负荷状态时均明显增高。上述研究表明CSFP患者存在内皮功能受损。

    2.3 冠状动脉粥样硬化的早期表现

    CSFP可能是冠状动脉粥样硬化的早期表现。Cin等应用血管内超声（IVUS）研究发现，CSFP组冠状动脉近段、中段和远段内膜一中膜厚度、平均内膜一中膜厚度、内膜一中膜面积及百分比显著增高，与对照组有显著差异。CSFP患者中，心外膜冠状动脉弥漫钙化者占68.49％，局限性冠状动脉钙化者占31.6％。冠状动脉内压力检测结果显示，CSFP组近段和远段压力阶差显著增高，冠状动脉血流储备分数较正常组显著降低。该研究表明，虽然CSFP患者冠状动脉在常规造影时未见到明显狭窄或不规则，却已存在弥漫性内膜增厚、血管壁钙化和粥样斑块形成。颈动脉内膜一中膜厚度（CIMT）是早期动脉粥样硬化病变的标志，与心脑血管事件的发生密切相关。Camsari等应用IVUS发现CSFP患者颈动脉内膜一中膜值显著增高，并与冠状动脉内膜一中膜厚度相关；冠状动脉TFC与CIMT、冠状动脉内膜厚度呈正相关，同样提示CSFP患者存在冠状动脉粥样硬化的病理改变。

    2.4 炎性反应

    诸多研究发现CSFP患者的炎性标记物增高，提示炎性反应可能参与了CSFP的病理过程。Li等检测CSFP患者血浆C反应蛋白和白介素（IL）-6，并与正常对照组比较，结果显示CSFP组显著高于对照组（均P<0.O1），而且C反应蛋白和IL-6与TFC呈正相关（均P<0.O1）。细胞黏附分子（CAMs）过量表达，诱导白细胞与血管内皮细胞（EC）的黏附是动脉粥样硬化早期的炎性病理变化之一。Turhan等研究结果显示，CSFP组血浆系细胞间黏附分子（ICAM-1）、血管细胞间黏附分子（VCAM-1）、E-选择素水平较对照组显著升高（P<0.001），TFC与血浆ICAM-1、VCAM-1、E-选择素密切相关（P<0.O1），提示CSFP患者血管内皮激活、并处于炎性反应状态。

    2.5 血小板功能和形态异常

    Gokce等研究发现，CSFP组较正常组血小板聚集率显著增高，提示血小板功能异常可能参与CSFP的病理机制。Sen等入选84例CSFP患者和88例冠状动脉疾病（CAD）患者、84例正常人，检测血小板体积（MPV）水平、TFC及其他临床和实验室参数。结果发现，CSFP组和CAD组MPV无显著差异；CSFP组和CAD组MPV显著高于正常对照组。CSFP组所有冠状动脉TFC和平均TFC均明显高于CAD组和正常对照组，而且MPV水平与平均TFC呈中等正相关。运用逐步回归分析的结果显示，血浆MPV水平是平均TFC的独立预测因子。该研究表明，MPV水平与CSFP的发生有关。

    3 临床特点

    3.1 临床表现

    慢血流现象可引起心肌缺血，临床上表现为心绞痛或急性冠状动脉综合征（ACS）等。Beltrame等通过测量慢血流患者静态和冷压力负荷试验、心房起搏负荷试验后冠状静脉窦的乳酸浓度、氧饱和度，证实了CSFP患者的确存在心肌缺血。在除外性别、年龄、高危因素以及心率、血压、血管直径、灌注压力和冠状动脉扩张等因素的影响后发现，慢血流现象不仅可以导致心肌缺血，也可引起ACS甚至急性心肌梗死的发生。Yetkin等研究的结果显示，与无心肌梗死的病例相比，冠状动脉正常的心肌梗死患者TFC增加，存在慢血流现象。研究认为，CSFP可能是患者发生心肌梗死的潜在原因。Kopetz等发现，临床表现为ACS的CSFP患者急性期hs-CRP升高，与病情稳定时相比有显著性差异（P=0.03），但血浆心肌肌钙蛋白T、肌酸激酶同工酶水平无变化，提示炎性反应和／或血栓病理过程可能参与了CSFP患者ACS的急性过程。

    3.2 心电图

    CSFP患者的心电图可有相应的缺血改变。Cutri等对临床表现为ACS的20例CSFP病例进行至少4 h的ECG监测，并与20例健康者对照（心电图明显ST段改变定义为：与基线ECG比较，连续>2个导联≥1 mm；T波改变定义为：连续>2个导联≥1 mm）。结果显示，20例CSFP患者中，有4例患者（20％）ST段明显改变，17例（85％）T波明显改变。另有学者 报道，CSFP患者在运动负荷试验中可表现为心绞痛和ST段抬高。

    3.3 核素负荷灌注检查

    CSFP患者核素负荷灌注检查可有心肌缺血表现。Tatli等 报道了1例33岁男性患者，运动时出现心绞痛（加拿大分级Ⅱ级），心肌灌注显像提示左室前问壁可逆性心肌缺血，冠状动脉造影显示LAD未见狭窄，但有慢血流现象。统计显示，CSFP患者进行SPECT检查的结果中，有30％ ～75％ 的病例存在可逆的心肌灌注异常。

    3.4 组织多普勒显像

    近来，Nurkalem等 应用组织多普勒显像TDI、应变S、应变率显像SRI对冠状动脉慢血流患者的心脏收缩功能进行了评价，结果显示CSFP组收缩期应变率峰值[-（1.1±0.2）L/s]与正常对照组[-（1.8±0.2）L/s]比较存在显著差异（P≤0.000 1）。收缩期应变率峰值与平均TFC显著相关（r=-0.80，P≤0.000 1）。慢血流的冠状动脉支数增加时，左室应变率会进一步下降。该研究表明，尽管CSFP患者的射血分数正常，但其左室长轴方向心肌收缩功能下降。

    4 诊断

    Beltrame等建议，符合以下条件者可诊断CSFP：冠状动脉造影正常或接近正常（狭窄程度<40％）；心肌梗死试验性溶栓疗法（TIMI）血流2级（需要≥3个心动周期充盈远端血管）；左心室造影收缩功能无异常。但由于该诊断标准主要依靠主观上的判断，在应用中会对诊断结果造成误差。研究冠状动脉血流最好的方法是采用多普勒导丝测定其流速，但目前CSFP的诊断更多采用CTFC。

    5 治疗

    目前，对CSFP尚无确切疗效的治疗方法。由于冠状动脉微血管内缺乏使硝酸酯类药物生物转化为有活性代谢产物所必需的酶，因此，该类药物治疗CSFP无效。双嘧达莫主要作用于直径≤200μm的小血管，对CSFP可能有效，但是该药有“盗血”现象，而且目前也无大样本的临床试验对其疗效及安全性进行评价。他汀类药物通过降低胆固醇，内皮保护、抗栓、抗炎等作用，可使高危CAD患者获益，减少心血管事件的发生。因此，有学者提出该类药物对慢血流现象患者可能有益。Topal等研究发现，曲美他嗪可改善CSFP患者的心率变异参数，提高内皮ET-1和NO水平，改善心绞痛症状，提出曲美他嗪可用于CSFP的辅助治疗。传统的钙离子拮抗剂（如维拉帕米等）对慢血流现象无效，因为该类药物通过L型电压门控钙离子通道发挥作用，而微血管张力主要是依赖于其他类型的钙离子通道（如T型钙离子通道）。mibefradil是一种长效T通道钙离子拮抗剂，有研究表明，该药可显著提高CSFP患者的即刻冠状动脉血流，而心外膜冠状动脉的直径或心率-血压积无明显变化。也许今后T型钙离子通道拮抗剂能够成为一种有效治疗慢血流现象的药物。

    6 预后

    有关CSFP预后研究的资料较少。Amasyali等报道了1例20岁男性因CSFP导致心室颤动而猝死。该患者除有吸烟史外，无其它缺血性心脏病的危险因素。负荷心肌灌注显像提示左室前壁和下壁可逆性心肌缺血，冠状动脉造影结果显示为CSFP。Fragasso等对5例SPECT检查显示心肌供血不足的CSFP患者进行了（14±2）年的随访，结果有1例死亡，4例发展为严重的CAD，但对照组34例均存活，且均未发展为CAD。该研究提示，CSFP的预后可能较差。

    总之，CSFP可能是多种病理机制共同参与的结果，包括动脉粥样硬化、内皮功能失调、微血管病变、炎性反应等。CSFP与心肌缺血存在密切关系，可能是导致缺血性心脏病的新的发病机制。初步研究表明CSFP预后较差，而目前尚无确切疗效的药物。因此，进一步加强对CSFP的研究，探讨CSFP的发病原因、确切的病理生理机制、治疗方法等，对于提早预防和治疗CSFP、改善预后、提高患者的生活质量具有重要的意义。

    文章来源：《心血管病学进展》2010年第31卷第3期