影响心脏再同步化治疗应答的新认识

王涛 王野 综述  张树龙 审校

    心脏再同步化治疗(CRT)在终末期心力衰竭(简称心衰)治疗中的地位，日益重要。但有20％ ～30％的患者在安装了CRT之后，效果不明显，称为CRT无应答。笔者就影响CRT应答的新认识作一综述。

    1 判断CRT有无应答的标准

    目前对CRT有应答的评价标准，如心功能分级上升到I或Ⅱ级，左室收缩末容积下降10％ 以上，或射血分数(EF)值升高10％以上，Minnesota心衰量表(总分105分)能够下降10分以上，6 min步行距离增加50 m以上，作一定量心肺活动时的峰值耗氧量增加10％ 以上等，都是常用的评价标准。患者的获益和生存率的提高，是我们必须最终面对的的问题，病人需要症状的改善和生存时间的延长胜过超声数据的改善。所以心功能分级、心衰量表、步行距离、峰值耗氧量及生存率的改善，更有意义。

    新的评价CRT应答的方法也不断出现，近来有学者使用氨基端脑利钠肽(NT-proBNP)的水平来评价CRT的效果，是一种新的尝试。Ding等 在一项临床试验中得出，CRT有反应的患者，在CRT植入3个月后，NT-proBNP会下降，试验中他们以ANT．proBNP下降幅度达到12．9％，作为有应答的标准，BNP基础值高的患者，应答率相对较低，BNP基础值较低的患者，应答率相对较高，这与BNP作为反应心衰患者心肌受损的重要敏感指标有关。这一尝试，使对CRT应答的评价指标有可能更加的客观，值得重视和多中心的进一步研究。Tanaka等 报道可以应用CRT植入后动脉收缩压的变化来预测CRT的预后，他们观察43例植入CRT患者，发现术后动脉收缩压能上升大于等于5 mmHg，CRT有反应。这是个小样本试验，如果等到多中心的证实，将更为简便。压力感受器敏感性等也用来预测有无应答 。压力感受器敏感性是通过电脑分析血压、脉搏、呼吸、心电图等变化，来综合计算压力感受器敏感性。Gademan等 比较心衰前后压力感受器敏感性的数量变化，来划分有无应答患者，发现70％有应答者，压力感受器敏感性都增加30％ 以上。这三个方法，都可以单一作为预测及评价CRT有无应答的标准。

    2 影响CRT应答的因素及解决方法

    2．1 患者选择  合理地选择患者是提高CRT应答率的第一步。当前在选择CRT患者时，QRS波时限≥120 ms仍作为入选的必须指标。而一些研究显示，QRS波时限<120 ms的患者，若存在超声所示心脏收缩不同步，也可从CRT治疗中获益。可能的解释为，QRS波时限是整个心室的除极时间，左束支传导阻滞而右室快速激动时，QRS波时限可以正常，而心室广泛传导阻滞时或主要为右室传导阻滞时，QRS波宽，则不能说明左室存在不同步的运动。并且心脏存在电机械偶联延迟约40～60 ms，心衰患者偶联延迟时，尽管心电活动正常，即QRS波不宽，但电机械偶联的延迟大于60 ms，导致心室运动不同步，这样的患者仍可从CRT治疗中获益。因而有学者认为QRS波时限不是一个高度敏感的指标。超声筛选不同步运动选择CRT的适宜的植入者开始得到重视。2006年的一项SCART(selection of candidate for CRT)研究 支持这一结论。单中心的试验都可以用自己的参数取得不错的效果，但是当多中心试验时，这些超声参数却无法取得令人满意的效果。PROSPECT试验 就发现这一问题，这是一个由欧洲、美国、香港的53多个中心的研究，他们测试了12个近来被单中心报告的可以有效筛选左室运动不同步的超声参数，结果没有一个参数可以得到多中心的认可。所以QRS波时限的地位仍然稳固。Tomlinson等 比较手工及电脑测量QRS波时限的差异，发现手工测量在QRS波时限≤120 ins时，与电脑测得值高度一致，而当QRS波时限≥120 ms时，二者差异较大。

    其他评价心室运动不同步的手段，正在研究之中，有的手段单中心效果很好，如GMPS(位相分析门控的心肌再灌注单光子发射计算体层摄影术)。使用心肌核素显像研究心室不同步始于80年代，GMPS是一项新开发的技术，它评价心肌运动相对于其他方法有两个优点 ，首先不需要框架来作为室壁运动的参照物，具有客观性；其次，它可以直接反应室壁的收缩，不受负向运动的影响。近来Henneman等使用GMPS来评价心室间的不同步。42例有CRT适应证的病人CRT前进行GMPS，6个月后随访，发现有应答和无应答者之间，GMPS评价心室运动不同步的两个参数，相位角的标准差和相位波宽有差异。以相位角的标准差43度作为入选标准，其灵敏度和特异度均达到74％。这一技术有其优势，核磁共振(MRI)无法应用于装有起搏器的患者，组织多普勒受操作者水平影响很大。而且GMPS可以更好的评价左室功能，找出缺血和疤痕组织，以及评价不同步。这一技术的推广还需要大规模多中心研究以明确其效果。

    2．2 心房颤动(简称房颤)患者植入CRT  综合新的研究 显示，CRT能够逆转心衰患者心房重构，降低房颤的发生；对于合并房颤的心衰患者，CRT能够改善心功能，提高左室EF，降低住院率和死亡率。而心衰合并房颤行CRT治疗，关键是在房颤节律下CRT心室夺获的问题，目前多认为心室起搏的比例需在85％ 以上，为达到这一目标，需充分应用减慢心室率药物，阵发性房颤患者可选择药物转律或者射频消融转律，对于不易转律的患者，除了药物积极控制心室率外，消融房室结证明是有效保证心室夺获的方法，另外对于房颤安装CRT—D患者，须警惕快速心室率房颤引起的ICD误放电，药物控率不佳，可积极消融房室结。

    2．3 电极植入的位置  CRT患者左室电极植入的位置十分重要，失败的原因都是由于心脏静脉的畸形，开口处有瓣膜，靶静脉成角明显，纤细或者缺如。安放于左室收缩最晚的地方效果最好，以前倾向中侧壁，而现在倾向于个体化放置，多安放于左室侧后壁的基底部为佳 。但由于冠状静脉系统的人群变异率大，最晚激动区可能无合适的靶静脉，而且对于患缺血性心肌病的心衰患者，必须避开梗死瘢痕区，否则在疤痕区起搏会影响起搏的效果，而电极往往没法放在心室激动最晚的地方，这就很大制约了CRT的效果。再加上已安放的电极可能出现不能固定或者反复脱位，阈值太高或者膈肌刺激，这些都与CRT的无应答有关。

    现在主张使用冠状动脉CT、MRI等技术进一步了解心脏静脉系统。通过心室内膜标测确定最晚激动点已经比较成熟，既可以找到心室的最晚激动点指导左室电极的放置，同时也可以应用于发现心肌运动的不同步。但是更主要的方法还是在于提高经心脏静脉放置左室电极的技术，这是多个中心努力的方向。

    Luedorf等报道了一项单中心的研究，1999年到2007年来，他们对3l例CRT植入，左室电极放置困难，采用了球囊扩张静脉血管成形的方法，成功的把左室电极放入到了靶静脉。成功率为99％ ，而且并发症很少。他们一般使用3．0 mm的球囊，对冠状静脉、锁骨下静脉和冠状窦的瓣膜进行成形术，可以安全有效的保证至少一个单极电极的植入。这为左室电极的植入提供了一个新的尝试。Luedorf甚至提出，鉴于心脏静脉系统的复杂多变，心衰患者可能接受过心脏手术造成的冠状窦粘连，CRT小组的成员可以接受冠状动脉干预的训练，更好地使用球囊扩张和造影，以提高左室电极成功放人的机会。其他放置左室电极的方法，如外科微创直接植入左室心外膜电极，一般在静脉系统放置电极失败后使用，成功率较高。房间隔穿刺植入左室电极，因为需要终身抗凝所以基本上很少使用。

    CRT右室电极的起搏位置，普通起搏器右室心尖部起搏多认为能使左室除极顺序和速度明显滞后，而多选择间隔部起搏，而在CRT治疗中，Bulava研究 认为，右室心尖部起搏与间隔部起搏对CRT应答的影响不大。他们研究了117例植入CRT的患者，其中82例右室电极位于心尖部，35例电极位于中位间隔部，两组的基线临床、超声特点相似，一年后CRT的应答率分别为63％ 与69％，两组在EF的提高等方面也没有明显差别。

    2．4 优化AV、VV间期 术后AV、VV间期的优化程控对提高CRT的应答率非常重要，通过优化AV、VV间期，可以提高心房心室间和双心室间的同步化运动，避免房室传导延迟和左右室激动顺序不同步。优化AV间期的本质就是优化左室的前负荷。其优化多采用Ritter法、评价二尖瓣舒张期过瓣血流的速度积分等。CRT的理论基础是使心室激动顺序恢复正常，并使室间隔和游离心室壁收缩协调，从而提高心脏机械收缩效率。根据上述理论，目前VV问期的优化程控主要在超声心动图和TDI指导下进行，多采用评价主动脉瓣口收缩期跨瓣血流时间速度积分。超声优化AV、VV间期可参考结合体表心电图，通过寻找最窄QRS波时相，也证明是一种可行的方法，尽量兼顾二者。而心内电图法(IEGM)是一种新型程序化自动程控AV／VV间期的方法，与传统的超声方法相比，更加快速简便、准确，通过程序化，来避免超声操作经验的不同带来的偏差。小样本单中心研究中有不错的效果。

    在一项对CRT植入中心的国际性问卷调查 中，2O07年1月到2008年1月，调查了来自不同国家的108例患者，发现目前CRT植入后，AV／VV间期的优化仍进行得不够，约有17．3％的病人，未进行任何优化，传统的超声仍然是优化的主要方式，66．5％的病人使用传统超声优化了AV问期，53．6％的病人优化了VV间期。只有13．6％ 的病人使用TDI优化w 间期，没有人使用它优化AV间期。而且对间期的优化，无应答的病人，较有应答的病人进行优化明显要多。

    除了对Av／VV优化之外，对存在窦性心动过缓的病人，Voss等 认为可以适当提高这些病人的CRT起搏心率，他们对70例存在窦性心动过缓的患者起搏心率设为70次／分。结果发现心率从40次／分提高到70次／分的过程中，心脏输出量有了明显加强。而且心率提高到60～70次／分，不会影响每搏输出量。同时他们认为，窦性心动过缓对心衰患者的药物治疗有影响(特别是B受体阻滞剂的使用)，适当提高起搏频率可以解决这一问题。

    2．5 CRT与室性心律失常  CRT能够改善心衰患者的机械重构和电重构，恢复心脏机械和电的再同步，能够减少心衰患者的死亡率。但对有学者 “圳认为，CRT的左室心外膜起搏，逆转了左室壁的生理性内膜到外膜的激动顺序，这样能够延长QT问期，增加了跨壁复极离散度(TDR)，创造了心律失常的基质和在长QT问期的情况下触发折返性心律失常的机会，如R-on-T和室性心律失常。有学者 使用电脑程序分析的方法，得出了双室较单纯右室起搏可以降低心室的复极离散度的结果，认为与起搏方式的激动顺序相关，而与心外膜起搏无关。

    长期以来存在T波形成与TDR的关系更大，还是与心底心尖心脏整体的复极离散关系更大的争论。支持以左室离体楔形模型为基础的跨壁复极离散为主的人，多认为左室外膜起搏能够增加跨壁复极离散，增加室性心律失常的发生率，安装CRT．D比较安全。另一派则认为心室复极离散的增加与整个心脏不同部位整体复极离散度相关，CRT能够改善机械不同步的同时，改善电的不同步，进而减少整体的复极离散，减少室性心律失常。而笔者更倾向于整体复极离散的减少为主。进而解释CRT能够降低心衰的死亡率，但要看哪一种复极离散占主导作用，而当TDR占主导作用时，就会出现双室起搏开启时出现室性心律失常，而一关闭双室起搏则室性心律失常消失。但由于研究技术的限制，心衰整体复极离散的相关研究仍在进行和摸索中，相关进展值得我们继续关注。

    文章来源：《中国心脏起搏与心电生理杂志》