C-反应蛋白与心房颤动的关系

上海交通大学附属上海市胸科医院心内科  姜伟峰 综述  刘 旭 审校

    心房颤动（房颤）是临床上最常见的心律失常，其发病率约为0.5％，且随着年龄的增高而增高。其中年龄≥60岁的人群中，其发病率可高达6％，严重危害人类的健康。但目前房颤的药物治疗效果并不十分理想，并且药物治疗存在不良反应较多等缺点。近些年来在世界各国学者的不懈努力下，导管消融技术治疗房颤成功率不断提高，为治愈房颤开辟了一条新的途径。但目前房颤导管消融成功率仍不甚理想，特别是对于慢性持续性房颤患者，因此，寻找一种能准确预测房颤导管消融术后复发的指标，对于更好的识别该类患者，寻找更好的治疗策略具有重要意义。近年来越来越多的证据表明房颤的发生与维持机制与炎症有关，有些因子甚至有可能成为预测房颤导管消融手术预后的指标。因此对被认为是最重要的炎性标志物之一的C-反应蛋白（CRP）与房颤的关系及其可能机制作一简单的综述。

    1 C-反应蛋白的生物学特性

    1930年，Tillett和Francis首次发现急性肺炎患者的血清能和肺炎球菌的C多糖在钙离子存在下出现沉淀反应，认为这种血清中含有C-复合物，并在1941年由Avery和Abernethy正式命名为CRP。经Lofstrom进一步证实，在急性、慢性感染的情况下，CRP都会出现。1950年CRP被纯化，CRP的蛋白结构被发现，随着研究深入，1996年Shrive等人明确了CRP由5个完全相同的球形单体以非共价键结合组成稳定的盘状结构，属于正五聚蛋白家族。CRP在形态上为对称的五面体，其单体由206个氨基酸组成单体的分子量为23kD（≈2.3×10⁴），CRP的总分子量大概为118 kD（≈11.8 x 10⁴），CRP可以与凋亡坏死细胞暴露的磷脂或细菌、真菌、寄生虫细胞壁的磷酸胆碱结合，通过细胞免疫和体液免疫将其清除，可以与C-多糖、磷脂等结合成复合物激活补体系统，还可以加强巨噬细胞的吞噬作用，调节中性粒细胞的活性，与血小板激活因子结合，调控炎性反应。而且在CRP结构改变时形成的单体，也可以改变细胞凋亡。CRP是组织炎症的标志，是由肝脏合成的一种敏感的急性时相反应蛋白可活化单核细胞、粒细胞的CRP受体，通过直接（浸润、聚集）或间接作用产生细胞因子，如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，诱发斑块破裂。CRP不易溶于水，不易被蛋白水解，CRP沉降系数为6.5～7.5，等电点为5.5，结晶为菱形，可被硫酸铵沉淀，不耐热，在60℃时，30 min即被破坏。分子代谢周期的半衰期为19 h。在血清、脑脊液、关节滑膜液、羊水、胸腹水和水疱液内均可被检测。正常人的CRP浓度很低，在炎症和组织损伤后6～12 h，血中高敏C.反应蛋白（hs-CRP）浓度明显升高，活化的炎症细胞和血管细胞可分泌过量的促炎性细胞因子IL-6，IL-6可刺激肝细胞产生大量的CRP，形成瀑布样放大反应，诱发或加重炎症，CRP升高幅度与感染程度成正比，炎症治愈后浓度迅速下降，7～12 h可恢复正常水平。持续增高提示机体存在慢性炎症或自身免疫疾病，CRP在病毒感染时不会升高，其变化不受病人的个体差异、机体状态和治疗药物的影响。

    2 C-反应蛋白与心房颤动的基础研究

    CRP水平作为组织炎症的一个指标，具有较高的敏感性、精确性，是局部炎症活动程度的反映，且几乎成正比关系。CRP作为一种非特异性阶段反应物，可以简便精确地测定，对心血管事件具有较高的预测能力。CRP的升高可以作为预测房颤发生的独立因素。

    近年来研究表明，血管损伤和氧化应激可表现为血管系统的炎症反应，炎症反应参与心脏疾病的发生和发展。Frustaci等对房颤患者及预激综合征患者右心房肌活检进行比较发现房颤患者心肌存在广泛炎症、坏死及纤维化，而预激综合征患者的心肌活检正常；Nakamura等对持续性房颤患者的心房肌活检也发现类似的炎性细胞浸润、脂肪变性及纤维化现象。Verheule等 对犬的实验结果发现其中10只存在二尖瓣反流的犬出现了房颤，而健康犬均未出现；并且对出现房颤的犬进行心房肌活检发现炎细胞浸润，而对照组正常。Kamiyama等比较了5只房颤兔子与健康兔子发现房颤兔子左房内皮细胞细胞间黏附分子-1及P选择素染色阳性，并发生明显白细胞聚集。这些实验证据都表明，炎症因素参与了房颤的发生发展。并且在对常规药物治疗无效的特发性房颤病人进行心房肌活检中发现有炎症细胞浸润、心肌细胞坏死和纤维化，使炎症在房颤中的作用得到了进一步的证实。Acevedo等叫研究也认为CRP水平与心脏在解剖学、生理学上的变化如左心房扩大、左心室扩大有关。Shiroshita-Takeshita等通过抗炎药物在阻止狗房颤进展的对照实验中发现，泼尼松具有明显的延长ERP及缓解房颤的作用且使血清CPR水平下降及内皮一氧化氮合酶表达减少，而布洛芬和环孢素A在实验中并没有明显的作用，这可能是泼尼松特有的抗炎机制的结果，从反方向说明了炎症与房颤有关。炎症与房颤的基础研究为房颤的临床研究开辟了一条新的思路。

    3 C-反应蛋白与心房颤动的临床研究

    早在1997年，Bruins等首次报道了炎症与房颤之间可能存在某种关系，他们以冠状动脉搭桥术后患者为研究对象，发现IL-6的水平在冠状动脉搭桥术后6 h达到高峰；CRP水平术后第二天达到高峰；补体系统术后第二天、第三天达到高峰，这时间正好与术后出现房颤高峰时间一致。但由于房颤受心房损伤、心肌缺血、心包炎等多种因素的影响，因此对炎症与房颤的相互关系尚无定论。2001年Chung等研究发现，CRP在阵发性房颤和持续性房颤患者中均较对照组有明显增高，且在持续性房颤患者中增高更明显，故提出血清CRP水平与房颤及房颤临床类型有关。并且Demellis和Panaretou 研究发现阵发性房颤患者血清CRP水平高于窦性心律人群，之后的Cardiovascular Health Study对房颤与CRP关系进行了大样本流行病学研究，证实了血清CRP水平与房颤存在密切关系，且CRP水平的增高预示着患者将来发生房颤的危险性增高。尽管许多研究都表明炎症与房颤之间存在着密切的关系，但对炎症是因是果仍然未完全明确。随后，Sata等通过分析l5例阵发性房颤患者药物复律前、复律后24 h、复律后2周的CRP、IL-6、TNF-α水平，对房颤与炎症之间的因果关系进行了研究。发现房颤患者复律前后CRP、IL-6、TNF-α水平显著高于对照组窦性心律者，且房颤患者复律前、复律后24 h、复律后2周3个点的CRP、IL-6、TNF-α水平差异
无显著性。因此研究者假设如果炎症是由房颤所致，那么在复律2周后CRP等水平应该下降，而研究结果显示并非如此，由此提出炎症参与了房颤的发生。Hatzinikolaou-Kotsakou等的研究也表明首次阵发性房颤的发生与血清中hs-CRP水平升高有关，提示炎症可能促进了孤立性房颤的发生，但其机制不很清楚，血清hs-CRP水平可以预测患者发生孤立性房颤的危险性。CRP水平在持续性房颤中较阵发性房颤中高，说明炎症与房颤的维持有关。近来，Watanabe等对106例房颤持续时问>1 d的患者研究发现，复律后血清hs-CRP较复律前有明显下降，且随着房颤的再次发作hs-CRP水平再次升高，提示炎症可能诱导或加重了房颤，促进了持续性房颤的发生。Acevedo等通过130例新诊断为房颤的非瓣膜病患者发现血清CRP水平均显著高于对照组窦性心律者，研究者通过1年的观察还发现能转律的（阵发性房颤）患者CRP水平较低且在1年中一直保持在较低的水平，而不能转律的（持续性房颤）患者CRP水平明显较能转律的患者高且在1年中CRP水平继续上升，故认为在1年的观察中，炎症参与了持续性房颤。因此可以推测，炎症可能参与了房颤的发生和维持。有学者还发现，hs-CRP升高的水平与房颤的持续时间呈正相关。

    目前对房颤与炎症关系的研究多集中在hs-CRP上，大多数的研究结果显示房颤患者的hs-CRP水平高于窦性心律患者，持续性房颤患者的hs-CRP水平高于阵发性患者，CRP的升高可以作为预测房颤发生的独立因素。

    CRP在电复律后房颤复发的预测能力也得到了证实。早在2001年Demellis和Panaretou 研究发现，阵发性房颤患者血清CRP水平高于窦性心律人群，在用胺碘酮转律中发现CRP水平与转律的成败有关，转律失败患者的CRP水平较转律成功者高，表明CRP与阵发性房颤存在密切关系，且是房颤复律成功与否的重要影响因素。Aviles等进行大规模、前瞻性的队列研究，通过测量5806名CRP基线水平，评估CRP与心血管疾病的关系，随访（6.9±1.6）年，即使经冠心病、左心室功能障碍、年龄、男性、血压、脑血管疾病、体质指数、充血性心力衰竭、糖尿病等因素校正，仍发现基线CRP水平不仅和房颤的发生有关，而且能预测病人未来发生房颤的风险。Kallergis等研究也显示CRP是房颤电复律后复发的独立预测因素。以上的研究对象都是非射频消融手术患者，而CRP的变化规律是否对手术患者适用?CRP是否能作为射频消融术后房颤复发的预测因素值得进一步的探讨。

    4 C-反应蛋白对房颤消融术后复发预测价值的探讨

    相对其他治疗策略，房颤导管消融被认为是一种成功的治疗症状性房颤的治疗方法，其成功率为80％。即使如此，房颤术后早期复发的病例仍然为数不少，并且有些复发的症状要比术前还严重，给予药物治疗和再次手术效果不甚理想，因此建议至少要消融术后3个月再来评价手术是否成功。射频消融术对心肌的损伤可以看成为一种人为的心肌局部炎症反应，这种炎症反应的严重程度与消融的面积、消融时间长短等有关，所受人为因素影响较大，CRP指标会比术前有明显改变，因此术前CRP的高低是否对消融术后房颤的复发有预测作用呢?2008年，James等进行了一项研究，研究人选了76名患者，其中房颤患者和室上性心动过速患者各38名。将38名房颤患者分为一组，室上性心动过速患者设为对照组，分别记录消融术前和术后随访的CRP指标。并且对这些患者进行了两次随访，第一次平均随访37～93d，第二次平均随访141～257 d。研究结果显示在第一次随访时房颤消融组的CRP指标明显升高（P=0.0017），而室上性心动过速消融组患者的CRP指标无明显改变（P=0.92），说明CRP的升高不是由于电生理检查和消融引起，而是由于治疗房颤的手术过程引起，比如左房的消融。并且研究数据显示，房颤患者第一次随访时升高的CRP指标，在第二次随访时下降不明显，说明术后的炎症反应会持续一段时间，通常这一过程会持续3个月。值得注意的是，第一次随访时有17名（45％）房颤患者复发，这些患者的CRP指标较早期无复发的患者升高明显，暗示CRP的升高与房颤早期复发有关。与此同时，Koyama等 对有症状且药物抵抗的阵发性房颤患者经历射频消融后的CRP指标和随访结果进行分析研究，将人选的186名患者分为3组，急性房颤复发组（45名，24％）、早期房颤复发组（27名，14％）和无房颤复发组（114名，61％），急性房颤复发定义为消融术后3 d内出现的房颤；早期房颤复发定义为术后4～30 d出现的房颤。研究结果显示急性房颤复发组CRP指标的升高要明显高于早期房颤复发组和无房颤复发组。房性早搏和非持续性房颤在早起房颤复发组最多见，急性房颤复发组中76％ 的患者在随后6个月随访中，未服用任何心律失常药物房颤自行消失，而早起房颤复发组中>70％的患者在随后的随访中仍有房颤发作，结果暗示急性房颤复发与早起房颤复发机制不同，急性房颤复发与炎症过程有关。在急性房颤复发组中发现有4名（8.8％）有心包炎表现，据之前的报道，无菌性心包炎动物模型能够使动物易发房性心律失常，这可能作为房颤术后复发心律失常机制的一种解释。就目前的研究结果而言CRP对早期房颤复发的意义较大。

    CRP预测房颤术后复发作用的研究还有很多问题要去解决，比如，CRP仅仅是炎症反应的标志物，还是在房颤过程中直接起作用尚不清楚；降低血浆CRP水平对房颤患者具体有何影响也不清楚。由于考虑到炎症对房颤的作用，一些已经肯定能降低血浆CRP的药物，可能在房颤的治疗中发挥作用 ，房颤患者应用血管紧张素转换酶抑制剂可能抑制房颤的进展。临床研究还发现，他汀类降脂药物、阿司匹林等药物可以降低血浆CRP的水平，也可以减少房颤的发生。尤其在孤立性阵发性房颤患者应用这些药物，通过降低血浆CRP的水平，能否减少房颤的发作及降低卒中的发生率，尚需通过合理设计，大规模临床试验正确分析，才能得到证实。

    截止至目前，CRP对房颤术后复发的预测作用研究还较少，样本量不大，多集中于阵发性房颤。而阵发性房颤术后复发主要原因为心房.肺静脉电位传导恢复、非肺静脉起源房颤和迷走神经活动下降 钊仍为房颤术后复发的主要因素，这对CRP预测房颤复发的作用有一定的干扰。而慢性房颤中肺静脉的作用相对较弱，CRP对慢性房颤术后复发的预测作用以及CRP是否能真正作为预测房颤复发的指标值得进一步探讨。

    文章来源：《心血管病学进展》