药物防治无复流研究进展

上海普陀区中心医院  施佳 综述 欧少君 金惠根 审校

    经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是急性心肌梗死最主要的再灌注手段，能显著改善这类患者的近远期预后。然而大最研究发现尽管已经开通了心外膜的冠脉血管，但仍有部分患者缺血心肌不能得到有效灌注，表现为心肌微循环水平血流受限，造影剂停滞，心电图ST段同落不良以及临床持续性胸痛，这一现象被称为无复流。文献报道急性心肌梗死直接PCI、大隐静脉桥血管(SVGs)PCI无复流的发生率高达约25％，且与心源性猝死和心脏事件独立相关 ，因此如何防治无复流被认为是提高这类患者手术疗效，改善预后的关键。

    无复流的发生机制并未完全阐明，目前认为可能涉及多种因素，主要包括内皮缺血损伤、微血管栓塞、机械性压迫、白细胞趋化、氧自由基、钙超载、微血管痉挛、中性粒细胞和血小板及内皮细胞的相互作用等。理论上对于诸多直接或间接导致无复流现象的病因应采取不同的治疗策略，例如运用远端保护装置减少微栓寒发生概率，采用斑块旋切和抽吸装置降低血栓负荷，在临床上也取得一定疗效。但是由于无复流现象并不由单一的血栓因素导致，而且器械操作相对复杂，费用昂贵，临床不易推广。相反，PCI外辅助药物治疗，几乎可以针对各种可能导致无复流的病理生理途径，因此吸引了心血管界的浓厚兴趣和广泛关注。目前一些药物已被证明能有效防治无复流，其中包括腺苷、维拉帕米、地尔硫卓、尼卡地平、尼可地尔、硝普钠、血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、内皮素(ET)拮抗剂等。现就该领域的研究进展做一综述。

    1 腺苷

    腺苷具有超越单纯血管扩张以外的益处，使之在预防无复流方面拥有良好的前景。基础研究证实腺苷能抑制血小板的激活和聚集，降低梗死区域内中性粒细胞计数，保持内皮完整性，并产生类似于缺血预适应的心肌保护作用。由于腺苷半衰期极短，因此术中需要冠脉内重复注射。Marzilli等发现在急性心肌梗死患者冠脉内注射腺苷24～48 ug耐受性好，提高梗死区域微血管和心室功能，改善PCI后的临床预后。一项前瞻性、随机对照研究观察了急性冠状动脉综合征患者PCI术中冠脉内注射腺苷、维拉帕米或安慰剂的疗效，结果腺苷治疗组TIMI帧数计数(TFC)评价的冠脉血流和室壁运动指数显著改善，甚至在那些视觉上血流正常或接近正常的患者中也是如此。经指引导管多次快速弹丸注射高剂量腺苷可以安全地使超过90％ 的无复流患者恢复TIMI3级血流。然而临床研究结果却不尽相同，AMISTADⅡ研究入选了21,118例接受再灌注治疗的急性ST段抬高型心肌梗死患者，结果显示尽管高剂量腺苷注射组[70 μg/(kg·min)]梗死面积缩小，但临床颁后并未因此而明显改善。

    2 维拉帕米

    钙离子拮抗剂能降低微血管阻力，改善冠脉前向血流，同时抑制钙内流，减轻再灌注损伤。一项回顾性研究证实冠脉内注射维拉帕米能改善89％无复流患者的TIMI血流，并显著提高TFC[(91±56)帧 vs.(38±21)帧，P<0.001 。Michaels等对10例SVGs患者PCI术前给予维拉帕米，与对照组相比无复流发生率降低但无统计学意义，而维拉帕米组经TFC评价的桥血管血流速度更快(P=0.016)，提示心肌灌注增加，远端阻力减少。在一项前瞻性研究中，无论在斑块旋切、球囊成形或支架置人后发生的无复流，经移植血管内注射维拉帕米均能显著改善前向血流[注射前后TIMI(1.4±0.8) vs.(2.8±0.5)，P<0.001]，并使88％的患者恢复TIMI3级血流，相反移植血管内注射硝酸甘油却无法逆转无复流。Werner等连续观察了212例接受直接或补救性PCI患者，其中23例患者(10.8％)发生无复流，维拉帕米治疗组65％的病例恢复TIMI3级血流，TFC自(56±9)帧下降至(24±4)帧，与对照组相比差异具有统计学意义(P<0.001)，维拉帕米组中有3例发生一过性房室传导阻滞。

    3 尼卡地平

    尼卡地平是一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂，拥有较好的血管选择性，作用于血管平滑肌，显著增加冠脉血流并较少产生心肌抑制。在一项与维拉帕米和地尔硫卓的对照研究中，冠脉内注射尼卡地平显示出较其它2种非二氢毗啶类钙通道阻滞剂更持久的冠脉扩张作用以及更显著的冠脉血流量增加。Huang等研究发现冠脉内注射尼卡地平成功逆转72例自身血管或大隐静脉桥血管PCI后的无复流，并使其中71例恢复TIMI3级，治疗前后的TIMI血流评级分别为(1.65±0.53)和(2.97±0.24)(P<0.001)，TFC自(57±40)帧下降至(15±12)帧(P<0.001)。晚近，Fischell公布了一项令人瞩目的研究结果，68例无远端保护装置大隐静脉桥血管支架置人术中预防性注射尼卡地平后仅2／83例发生短暂性无复流(2.4％)，该研究中30 d不良心脏事件的发生率与既往使用远端保护装置相当。

    4 尼可地尔

    尼可地尔是一种新型的ATP敏感钾通道开放剂，动物模型研究发现可以通过开放钾离子通道减轻内皮损伤，缩小梗死面积。Ono等在33例急性心肌梗死患者PCI中静脉给予尼可地尔，研究发现在减少无复流发生率方面与安慰剂相比存在获益。Ota等研究显示尼可地尔静脉和冠脉内联合用药可以减少PCI期间再灌注损伤，提高TIMI帧数计数和促进ST段回落，并且优于冠脉内单独用药。Tsubokawa等在一项涉及61名患者的研究中证实冠脉内给予尼可地尔能比维拉帕米更有效的预防经皮腔内斑块旋切术导致的无复流或慢血流的发生(2.7％ vs. 17.5％，P=0.03)。Lira等研究发现冠脉内联合应用尼可地尔能比单用腺苷更有效改善TIMI血流评级(P=0.024)和用药前后的TIMI帧数计数(P=0.03)。然而，目前有基础研究发现：钾通道的保护作用可被同时存在的高胆固醇血症和糖尿病的磺脲类治疗所降低，因此如何提高这类患者疗效的问题仍有待解决。

    5 硝普钠

    硝普钠具有强大的血管扩张活性，作为一氧化氮的供体，理论上可以预防和治疗无复流。早年的研究已在SVGs或者自身血管球囊成形、支架置入或斑块旋切术中证明其的确可以快速有效地改善无复流，而且无严重低血压或其他临床不良事件的报道。在另一项小型的研究中 ，直接PCI术中辅以冠脉内注射硝普钠使9/11例患者TIMI血流评级至少升高1级(82％，P=0.007)，同样具有良好的安全性。

    6 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂

    血小板活化和微栓子形成是公认无复流现象的重要病理基础。运用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂抑制血小板聚集从理论上具有相当的吸引力，但仍需随机临床试验证实。替罗非班在犬的非血栓冠脉闭塞模型中能减少无复流的发生，但在人类研究结果还很少，疗效并不确定 。TIMI14研究显示阿昔单抗能改善直接PCI后的心外膜血流和微血管再灌注。另一项涉及101例SVGs患者接受PCI的观察结果显示，弹丸注射继之以持续静脉输注阿昔单抗与安慰剂组相比远端栓塞的概率下降87％(2％ vs. 18％，P=0.017)，并显示出非Q波性心肌梗死发生率降低的趋势(2％ vs. 12％，P=0.165)。

    7 内皮素受体拮抗剂

    ET是一种内皮产生的血管收缩性肽类物质，其中ET-1最具生理学活性。静脉内注射后先有短暂的血管扩张继之以持续性的血压升高。这种升压反应是继发于外周阻力增加而不伴有心率和心输出量上升，这一效应可以被ETAR拈抗剂所阻断。在其直接缩血管作用以外，ET-1还可以放大其他缩血管活性物质(诸如去甲肾上腺素和五羟色胺)的作用。因此ET-1在调节血管反应性方面扮演了重要的角色，Niccoli等研究发现血浆ET-1水平能预测直接PCI后血管造影无复流的发生，提示ET-1受体拮抗剂在冠脉无复流治疗中可能有益，但该效应仍需进一步证实。

    8 展望

    近年来无复流的药物防治工作取得一些进展，一些临床观察显示部分药物在一定程度上能预防心肌微循环障碍，但目前的共性问题是这些观察多数为小规模和非随机的研究，且入选标准、评价指标等存在较大差异，因此其结果可比性和可靠性仍存在质疑，考虑到无复流现象病理生理机制的复杂性，许多领域的诸多问题尚未明了，因此各种药物间的优劣、给药时机、给药方法、最佳剂量、联合应用方案等，仍亟待进一步的基础理论和大规模随机对照研究验证，无复流现象仍将是未来心血管介入医生所面临的一个重要挑战。

    文章来源：《心血管病学进展》