肺动脉高压药物联合治疗的循证医学证据

北京协和医学  曾伟杰 综述  何建国 审校

    近年来肺动脉高压治疗取得了实质性进展，循证医学证据充分表明了前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂治疗肺动脉高压的有效性与安全性。Meta分析结果显示应用经批准的特异性治疗可使全因死亡率降低43％，可降低住院率，改善运动能力及功能分级、血流动力学指标。

    尽管目前的三类药物可改善临床症状、血流动力学状况及生存时间，但绝大部分接受单药治疗的患者并不能够维持运动耐量或血流动力学正常或接近正常，许多患者存在一定程度的运动受限。为进一步缓解临床症状、改善患者预后，联合用药成为有吸引力的选择。美国reveal登记注册研究显示，45％的患者接受2种以上肺动脉高压特异性药物联合治疗。联合药物治疗已经成为肺动脉高压临床常用的治疗方案。本文分析肺动脉高压联合治疗临床研究，为临床肺动脉高压的联合治疗提供循证医学依据。

    1 联合药物治疗的理论依据

    肺动脉高压的发病机制并不仅仅是血管收缩与舒张的失平衡，增殖过度、凋亡减少、炎症、血管生成异常等均参与了肺动脉高压的发生与发展。肺动脉高压发病机制的复杂性决定了联合不同作用机制的药物作用于病理生理过程的不同靶点，从不同的途径阻断疾病的发生、发展将可能获得更多的益处。

    联合治疗的效应并不是单药治疗简单的叠加效应，针对不同发病机制的药物联合存在协同作用。内皮素-1通过内皮素A受体降低一氧化氮（NO）的产量。内皮素受体拮抗剂可增加肺动脉高压患者NO的生成。刺激内皮素B受体可导致NO的释放，并有利于内皮素-1的清除。因此内皮素受体拮抗剂，特别是内皮素A受体拮抗剂（保留了内皮素B受体的有益作用）与5型磷酸二酯酶抑制剂联合应用可协同调节NO信号转导通路。相似的是，刺激内皮素B受体可促进前列环素的释放，持续静脉注射依前列醇可明显降低特发性肺动脉高压患者内皮素-1的水平。前列环素类药物与内皮素受体拮抗剂的联合可能是有益的。

    前列环素类药物与5型磷酸二酯酶抑制剂的联合也存在协同作用。前列环素通过环磷酸腺苷发挥其扩张血管作用，同时具有促进内皮细胞释放NO的作用。5型磷酸二酯酶抑制剂通过提高环磷酸鸟苷浓度，抑制具有降解环磷酸腺苷效应的3、4型磷酸二酯酶，从而提高前列环素通路环磷酸腺苷的浓度。

    联合药物治疗时药物之间的相互作用是不容忽视的问题。尽管波生坦与西地那非或他达拉非联合可通过诱导细胞色素P450（CYP）3A4同工酶导致西地那非及他达拉非的血药浓度降低，波生坦的血药浓度增加，但这种相互作用的I临床意义尚未确定，目前并无证据显示波生坦与西地那非的相互作用导致药物安全性下降。当选择性内皮素受体拮抗剂与西地那非联合治疗时，药物的相互作用可能进一步减少。前列环素类药物与西地那非及波生坦的代谢途径不同，减少了药物之间潜在的相互作用。可见，从药物之间的相互作用方面分析，肺动脉高压特异性治疗相互之间的联合应用是安全、可行的。

    联合药物治疗通过干预肺动脉高压病理生理过程的不同靶点，充分发挥药物的最大疗效及协同作用，使无效或疗效下降的治疗变为有效的治疗，在达到良好治疗效果的同时，减少单药剂量，降低药物毒性。

    2 联合药物治疗的循证医学证据

    目前肺动脉高压的联合药物治疗常见的方案有以下四种：前列环素类药物联合内皮素受体拮抗剂、内皮素受体拮抗剂联合5型磷酸二酯酶抑制剂、前列环素类药物联合5型磷酸二酯酶抑制剂及三药联合治疗。随着肺动脉高压治疗药物的不断出现，出现了肺动脉高压特异性治疗与其它正在探索的药物之间的联合。

    2.1 前列环素类药物联合内皮素受体拮抗剂

    ①依前列醇与波生坦：BREATH-2是一项评价联合应用静脉输注依前列醇和口服波生坦治疗肺动脉高压的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究 。33例NYHA心功能分级为Ⅲ或Ⅳ级的特发性肺动脉高压和结缔组织病相关性肺动脉高压先接受2天的依前列醇治疗，然后随机分为波生坦组和对照组接受16周治疗。联合治疗组血流动力学指标，运动耐力和心功能分级都较对照组有改善的趋势。除了下肢水肿、腹泻在联合治疗组常见之外，其他副作用在安慰剂／依前列醇组更常见。联合用药对于肺动脉高压患者的血流动力学指标和临床症状仅有改善趋势，可能与样本量少而且预后较差的硬皮病相关性肺动脉高压患者在联合治疗组比例更大有关。后续研究表明，联合波生坦治疗可降低依前列醇的治疗剂量及与其相关的不良反应，而不出现临床状况及血流动力学的恶化。②伊洛前列素与波生坦：McLaughlin等 进行了随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究观察波生坦治疗基础上加入伊洛前列素治疗肺动脉高压的有效性和安全性（STEP研究）。

    67例对于单药波生坦治疗4个月以上的，运动能力降低的特发性肺动脉高压及疾病相关性肺动脉高压患者，加入雾化吸入伊洛前列素或安慰剂治疗12周。联合组经安慰剂校正6分钟步行距离增加26米（P=0.051），肺动脉压力下降8mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，P<0.001），肺血管阻力下降254dyn·s·cm^-5（P<0.001）。加入伊洛前列素延长临床恶化时间（P=0.0219）。联合组34％患者心功能改善，单药组仅有6％改善（P=0.002）。患者对联合治疗耐受良好。而COMBI研究显示，联合伊洛前列素与波生坦治疗，主要终点及次级终点均无统计学意义。两项研究的结果存在明显差异，可能与COMBI研究纳入患者肺血管阻力较高，基线6分钟步行距离较低，病情较重有关。③ 曲前列素与波生坦：TRIUMPH 1随机、双盲、安慰剂对照研究旨在评估慢性、严重肺动脉高压患者服用波生坦或西地那非基础上联合吸入曲前列素治疗12周的有效性及安全性。与安慰剂比较，吸人曲前列素患者6分钟步行距离(主要终点)延长。联合治疗及单药治疗组次要终点：Borg呼吸困难指数、NYHA功能分级及临床恶化差异无统计学意义。④ 口服贝前列素及波生坦：一项开放性研究纳入20例已经接受口服贝前列素或吸入伊洛前列素治疗（其中11例接受贝前列素治疗）的特发性肺动脉高压患者，经过联合波生坦治疗3～6个月，6分钟步行距离较基线增加，最大氧耗量增加，无氧阈值、每分钟最大通气量均得到改善。该研究初步显示贝前列素与波生坦联合应用可明显提高特发性肺动脉高压患者的运动耐量，联合治疗是安全的。

    2.2 内皮素受体拮抗剂联合5型磷酸二酯酶抑制剂

    鉴于西地那非及波生坦服用的方便性，这种联合成为临床上应用最广泛的联合治疗方案之一。Hoeper等叫对9例接受波生坦治疗的特发性肺动脉高压患者进行随访，经过3个月波生坦治疗，患者6分钟步行距离从（346±66）米升至（403±80）米。然而单独应用波生坦治疗的效果并不能长期维持，平均11±5月治疗后，6分钟步行距离降至（277±80）米，此时加用西地那非治疗3个月后出现6分钟步行距离回升至（392±61）米，并且患者在之后的9个月（6～12月）随访过程中病情稳定。所有患者均对联合治疗耐受良好。

    EARLY随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究纳入了29名已接受西地那非治疗的肺动脉高压患者。联合应用西地那非与波生坦的患者，经安慰剂校正肺血管阻力较基线下降20．4％（P=0.0478）。应用西地那非基础上，序贯联合应用波生坦可能较单药治疗更有效，但需要进一步研究。

    最近发表的PHIRST研究纳入405例肺动脉高压患者，其中53％的患者在波生坦的基础上应用他达拉非。研究发现6分钟步行距离改善呈剂量依赖，40mg／日组6分钟步行距离改善33米。其中在波生坦的基础上应用他达拉非的患者6分钟步行距离改善23米，有改善的趋势。他达拉非40mg／日推迟临床恶化时间、临床恶化发生风险、改善生存质量。联合应用波生坦及他达拉非并未增加药物的不良反应。该研究认为联合应用他达拉非与波生坦是合理的选择。

    2.3 前列环素类药物联合5型磷酸二酯酶抑制剂

    ①依前列醇与西地那非：PACES随机、双盲、安慰剂对照研究将267名长期接受依前列醇治疗的肺动脉高压患者随机分配至西地那非（60～240mg／d，16周）及安慰剂组。联合治疗组6分钟步行距离（安慰剂校正的）增加28.8米。对于特发性肺动脉高压及基线6分钟步行距离大于325米的患者，联合治疗改善更明显。经校正的肺动脉平均压力下降3.8 mmHg，肺血管阻力下降172.7 dyn·s·cm^-5，心输出量增加0.9 L／min，临床恶化时间推迟，生活质量评分改善。联合组不良反应发生率高于单药组，但大部分不良反应为轻至中度。严重不良事件的发生率联合治疗组低于单药治疗组（22％ vs. 30％）。单药治疗组7例患者死亡，联合组无患者死亡。②伊洛前列素与西地那非：Ghofrani等研究了应用伊洛前列素基础上，加用西地那非治疗严重肺动脉高压患者的长期效果，73例长期接受伊洛前列素治疗肺动脉高压患者，在治疗（18±4）个月后，14例出现临床恶化，在加用西地那非（25～50 mg，tid）治疗3个月之后，6分钟距离和NYHA心功能分级及血流动力学指标心指数明显改善，肺血管阻力降低，没有发现严重副作用。在肺动脉高压患者单用吸入依洛前列素不能阻止病情恶化时，可加用口服的西地那非治疗。③ 曲前列素与西地那非：Gomberg-Mait-land等研究发现，8例长期接受皮下曲前列素治疗且病情稳定的肺动脉高压患者，加用75～150mg／d西地那非治疗12周后，患者NYHA心功能分级有好转趋势，3例患者NYHA心功能分级从Ⅲ级降至Ⅱ级。运动平板试验运动时间增加至（656±205）秒，较基线增加42％，所有患者症状均改善，显示出皮下注射曲前列素联合西地那非对改善肺动脉高压患者运动耐量的益处。④贝前列素与西地那非：Miwa等 刮联合贝前列素及西地那非治疗CREST综合症相关性肺动脉高压患者，一个月后该患者肺动脉压力及肺血管阻力均下降31％，3分钟步行距离增加15％，NYHA心功能分级由Ⅲ级降至Ⅱ级，脑钠肽水平降低，联合治疗对动脉血氧饱和度无明显影响。该研究初步显示出联合贝前列素及西地那非治疗肺动脉高压的有效性。

    2.4 三药联合治疗

    Catapano-Minotti等联合应用波生坦、伊洛前列环素（静脉及吸入）及西地那非治疗硬皮病相关性肺动脉高压患者，肺循环血流动力学，左心室充盈及动脉血氧饱和度得到改善。对于已经接受波生坦或波生坦与西地那非治疗的特发性肺动脉高压患者，加用静脉注射或皮下注射前列环素类药物治疗4个月，患者6分钟步行距离增加。

    2.5 其他联合药物治疗

    肺动脉高压特异性治疗与其它正在探索的药物之间的联合已经开始受到重视。利钠肽可增加环磷酸鸟苷产量，而西地那非抑制环磷酸鸟苷的降解，已有研究表明脑钠肽可增加西地那非的急性扩张肺血管效应 。辛伐他汀联合西地那非可取得较单药治疗更好的效果，值得进一步研究。

    3 联合药物治疗的问题及前景

    肺动脉高压药物联合治疗存在两种不同的治疗策略：其中一种策略是两种药物在刚开始治疗时即给予联合使用；另一种策略是先用一种药物，当治疗无法达到预定目标或尚不满意时，加用另外一种药物，甚至三种药物以上的联合。对于大部分肺血管病专业诊治中心，通常会在单药治疗不能达到治疗目标时使用联合治疗。尽管目前的研究已经初步显示出联合治疗的优越性，但是迄今为大部分关于联合治疗的证据来自开放观察研究，受到入选样本例数较少因素的影响。目前公布的指南并未对肺动脉高压的联合治疗给出具体的推荐方案。肺动脉高压药物联合治疗领域仍然有许多问题有待解决，包括联合药物方案的选择、时机及效价比。正在探索的抑制增殖、促进凋亡、抗炎症性、促血管再生的药物有望进一步改善肺动脉高压的预后，扩肺血管药物及抗血管重构药物之间的联合倍受关注。可以预见，随着随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究的广泛开展，将不断获得具有说服力的肺动脉高压联合治疗循证医学证据，肺动脉高压患者的生存率和生存质量必将进一步得到改善。

     文章来源：《中国循环杂志》