β受体阻滞剂的临床应用价值

上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科  施仲伟

    英国药学家James Black于1962年研制成功第一个有效的β受体阻滞剂并因此荣获1988年诺贝尔生理医学奖，得奖理由是“自从200年前发现洋地黄以来，β受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破。”Black于2010年3月22日去世，美国心脏学会的唁电中再度引用上述获奖理由，专家们也纷纷撰文赞颂这位伟大的科学家，认为β受体阻滞剂是治疗多种心血管疾病的基石，其总体临床应用价值至今无其他药物能够超越。

    1 β受体阻滞剂治疗高血压

    抗高血压药物的治疗效益主要来自血压降低本身，β受体阻滞剂的降压效果与其他类别降压药相似。对354项随机临床试验的汇总分析显示，在采用标准剂量的情况下，噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）分别能使收缩压平均降低8.8、9.2、8.8、8.5和10.3 mm Hg（1mm Hg=0.133 3kPa），舒张压平均降低4.4、6.7、5.9、4.7和5.7 mmHg。临床试验表明，β受体阻滞剂的临床疗效与其他降压药物相同，B受体阻滞剂单用或与利尿剂等合用，能显著降低高血压患者的病残率和病死率。例如在瑞典老年高血压试验（STOP）中，1627例70-84岁的老年高血压患者随机分入安慰剂组或治疗组，治疗组从美托洛尔、阿替洛尔、吲哚洛尔或复方阿米洛利中选用1种进行治疗，平均随访25个月。与安慰剂组相比，治疗组主要心血管病事件（死亡、心肌梗死或脑卒中）减少40％（P=0.0031），总死亡率降低43％(P=0.0079)。在一些比较“老药”（β受体阻滞剂和利尿剂）和“新药”（钙拮抗剂和ACEI）的大规模随机临床试验中，β受体阻滞剂和（或）利尿剂对高血压患者的总体疗效与新型降压药一样好 。因此，五大类降压药物都是治疗高血压的一线药物。

    近年来国外有些专家认为β受体阻滞剂疗效不如其他降压药物，2006年版的英国高血压指南把β受体阻滞剂降格为四线药物。但是，2007年版的欧洲高血压指南再次强调：包括β受体阻滞剂在内的五大类降压药都可以作为降压治疗的起始用药和维持用药。权威的国际降压治疗试验者协作组对31项试验共190,606例高血压患者进行最新汇总分析，发现ACEI或钙拮抗剂预防主要心血管病事件的效益在<65岁的高血压患者中稍差于B受体阻滞剂（危险比1.03），而在≥65岁者中略占优势（危险比0.94），但差别均无统计学意义。

    我国的专家共识认为，β受体阻滞剂是高血压患者的初始及长期使用的降压药物之一，可单独使用或与其他类别降压药物联合使用（I类推荐，证据水平A）。对合并以下疾病或情况的高血压患者，应当优先使用β受体阻滞剂：(1)快速性心律失常如窦性心动过速、心房颤动（I类推荐，证据水平C）；(2)冠心病如心绞痛、心肌梗死后的二级预防（I类推荐，证据水平A）；(3)慢性心力衰竭（I类推荐，证据水平A）；(4)交感神经活性增高如高血压发病早期伴心率增快的患者、焦虑紧张等精神压力增加的患者、围手术期高血压、高循环动力状态如甲状腺功能亢进的患者（II a类推荐，证据水平C）。使用β受体阻滞剂治疗高血压时，建议选用循证医学证据较多且对糖、脂代谢、胰岛素敏感性、支气管和外周血管等不利影响相对较小的药物如美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。

    已经上市的各种β受体阻滞剂都有降压作用，但笔者认为阿替洛尔不应用于治疗高血压，因它缺乏心血管保护作用。此外，无并发症的老年高血压患者不宜首选β受体阻滞剂，其临床效果可能不如其他类别降压药物。这可能是因为老年患者的血浆肾素活性偏低和β受体的敏感性下降，也可能与有关试验中的β受体阻滞剂都采用阿替洛尔有关。在代谢综合征或易患糖尿病的高血压患者中，不推荐β受体阻滞剂作为初始治疗药物，尤其应避免β受体阻滞剂与大剂量噻嗪类利尿剂联合使用，这种组合有增加新发糖尿病的危险。

    2 β受体阻滞剂治疗心绞痛

    β受体阻滞剂通过减慢心率、降低血压、抑制心肌收缩力而降低心肌需氧量，能有效减少心绞痛发作，增加运动耐量和改善患者的生活质量，是指南推荐的首选抗心绞痛药物。β受体阻滞剂与长效硝酸酯或二氢吡啶类钙拮抗剂合用能增强抗心绞痛效益，但一般不与维拉帕米或地尔硫草合用，以避免增加心动过缓或房室传导阻滞的危险。

    迄今为止，尚无专门的大规模随机临床试验来评价β受体阻滞剂对慢性稳定型心绞痛患者预后的影响。但是，有关心肌梗死后二级预防的众多f临床试验早已肯定了β受体阻滞剂对于慢性冠心病患者的心脏保护效益；而在这些试验中，大约1／3的患者有心绞痛病史。汇总分析显示，β受体阻滞剂能显著降低这一亚组患者的病死率。因此可以合理地推定，在无心肌梗死病史的稳定型心绞痛患者中，β受体阻滞剂也有可能预防死亡、心脏猝死和心肌梗死。

    在临床实践中，慢性稳定型心绞痛患者不管有无心肌梗死病史，只要没有禁忌证，均应首选β受体阻滞剂治疗（I类推荐，证据水平B），疗效不满意时可联合使用长效二氢吡啶类钙拮抗剂、硝酸酯或其他抗心绞痛药物。β受体阻滞剂的剂量应个体化，从较小剂量开始，逐级增加剂量，使心绞痛得到控制或静息心率降至55～60次／min；严重心绞痛患者如无心动过缓症状，可在严密观察下降至50次/min。国内目前使用的多种β受体阻滞剂均无内源拟交感神经活性，一般认为在使用足够剂量时均能有效预防心绞痛发作。但临床应用较多、在美国获得心绞痛治疗适应证的制剂仅有普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔和纳多洛尔。

    β受体阻滞剂也是治疗不稳定型心绞痛的一线药物。但是，没有固定狭窄的冠状动脉痉挛造成的缺血，如变异性心绞痛，不宜使用β受体阻滞剂，特别是非选择性β受体阻滞剂。因为β受体被阻滞后，由β受体所调节的血管收缩作用会相对增强，有可能加重心肌缺血。变异性心绞痛患者应采用钙拮抗剂和硝酸酯类药物治疗，但是大多数患者伴有不同程度的冠状动脉狭窄-阻塞性病变，故可联合使用β受体阻滞剂，以进一步缓解心肌缺血，改善长期预后。

    3 β受体阻滞剂治疗心肌梗死

    3．1 ST段抬高的急性心肌梗死（STEMI）

    早年的多项随机临床试验均显示，β受体阻滞剂口服或静脉给药可降低STEMI急性期病死率，改善长期预后。我国完成的氯吡格雷美托洛尔心肌梗死试验（COMMIT／CCS-2）是β受体阻滞剂用于心肌梗死领域规模最大的多中心随机临床试验，纳入45,825例患者 。治疗组患者首剂静脉注射美托洛尔5 mg，如收缩压>90 mm Hg且心率>50次／min，同样剂量可给予第2次和第3次，最大总量15 mg；此后给予美托洛尔200 mg／d口服直至出院或最多4周。与安慰剂组相比，美托洛尔组的主要终点事件（死亡、再梗死或心脏骤停）或总死亡率均无显著差异，静脉应用美托洛尔虽然降低了再梗死和心室颤动的危险，但增加了心源性休克的危险。这一结果表明，STEMI急性期患者应用静脉注射的β受体阻滞剂必须严格掌握适应证，限用于较紧急或严重的情况如急性前壁心肌梗死伴剧烈缺血性胸痛或显著高血压、其他处理未能缓解且无禁忌证的患者（I类推荐，证据水平B）。但是，STEMI急性期口服β受体阻滞剂适用于所有无禁忌证的患者（I类推荐，证据水平A）。所有患者在急性期后仍应长期口服β受体阻滞剂（I类推荐，证据水平A）；早期因禁忌证未能使用者，出院前应进行再评估，以便应用β受体阻滞剂进行二级预防（I类推荐，证据水平C）。

    β受体阻滞剂的禁忌证为 ：(1)有心力衰竭临床表现（如Killip≥1I级）；(2)低心排出量状态（如有末梢循环灌注不良的征象）；(3)心源性休克风险增高（年龄>70岁、收缩压<120 mm Hg、窦性心动过速>110次／min或心率<60次／min等）；(4)其他相对禁忌证包括PR间期>0．24 S、二或三度房室传导阻滞、发作期哮喘和反应性气道疾病。

    3．2 非sT段抬高的急性冠状动脉综合征（ACS）

    非ST段抬高的ACS包括不稳定型心绞痛和非ST段抬高的急性心肌梗死，这些患者应用β受体阻滞剂的方法和注意事项可参照STEMI。

    3．3 心肌梗死后的二级预防

    β受体阻滞剂是心肌梗死后患者二级预防的最主要和最有效的药物之一，多项大型随机临床试验显示，长期使用β受体阻滞剂能使心肌梗死后患者的生存率提高20％ ～25％。Gottlieb等对201,752例急性心肌梗死后患者随访2年，β受体阻滞剂对任何亚组的患者（不同人种、年龄、血压、心率、射血分数或肌酐水平，伴有心力衰竭、慢性阻塞性肺病、哮喘或糖尿病，接受阿司匹林、ACEI、溶栓药物或介入治疗等），均有肯定的二级预防效益，均能显著降低总死亡率。Aronow等对1 212例有心肌梗死病史的老年高血压患者随访平均40个月，接受β受体阻滞剂、ACEI、利尿剂、钙拮抗剂或β受体阻滞剂单药治疗的患者，急性冠心病事件（心肌梗死或冠心病猝死）的再发率分别为48％ 、54％、60％ 、74％和81％。β受体阻滞剂组的急性冠心病事件再发率显著低于利尿剂组、钙拮抗剂组或β受体阻滞剂组，可能是二级预防效果相对最好的降压药物。

    因此，心肌梗死后的患者只要无禁忌证，就应长期甚至终身使用β受体阻滞剂（I类推荐，证据水平A）。具体药物的选择可依据临床试验结果：普萘洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔、醋丁洛尔和卡维地洛有肯定的二级预防效益，而阿普洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔和扎莫特罗并不优于安慰剂。

    4 β受体阻滞剂治疗心力衰竭

    心功能不全比索洛尔研究Ⅱ（CIBIS II）、充血性心力衰竭美托洛尔随机干预试验（MERIT-HF）以及卡维地洛前瞻陆随机累计生存率试验（COPERNICUS）等3项大规模随机双盲的临床试验表明，在采用ACEI、利尿剂和地高辛等药物治疗的基础上，加用β受体阻滞剂比索洛尔、琥珀酸美托洛尔（美托洛尔缓释片）或卡维地洛，能进一步显著降低心力衰竭患者的猝死率、心力衰竭恶化病死率、心血管病病死率以及总死亡率，总死亡率降低34％～35％。因此，β受体阻滞剂已成为与ACEI并列的治疗慢性收缩性心力衰竭的基石。所有慢性收缩性心力衰竭，包括NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ级病情稳定患者，以及阶段B、无症状心力衰竭或NYHA心功能I级（左室射血分数<40％）的患者，均必须应用B受体阻滞剂，而且需终身使用，除非有禁忌证或不能耐受。NYHA心功能Ⅳ级患者，需待病情稳定（4 d内未静脉用药，已无液体潴留并体重恒定）后，在严密监护下由专科医师指导应用(I类推荐，证据水平A）。

    并非每一种β受体阻滞剂都能用于治疗慢性心力衰竭。目前，大多数国际指南推荐使用经临床试验证实有效的琥珀酸美托洛尔、比索洛尔或卡维地洛。但我国的指南根据国内实际用药情况，建议酒石酸美托洛尔平片也可用来治疗心力衰竭；而欧洲国家批准了萘比洛尔的心力衰竭治疗适应证。

    5 β受体阻滞剂治疗其他心血管疾病及非心血管疾

    β受体阻滞剂是治疗心血管疾病适应证最多的一类药物，除高血压、冠心病和心力衰竭外，β受体阻滞剂还广泛地应用于各种心律失常、肥厚型心肌病、主动脉夹层、二尖瓣脱垂和长QT综合征等（附表），并且常常是治疗这些心血管疾病的首选药物。β受体阻滞剂还常用于多种非心血管疾病，包括神经精神性疾病如偏头痛预防、特发性震颤、情境性焦虑（situation anxiety）和戒酒综合征（酒毒性谵妄）；内分泌疾病如甲状腺毒症、甲状旁腺功能亢进和嗜铬细胞瘤（须先用β受体阻滞剂）；其他疾病如青光眼、门脉高压伴胃肠道出血、严重烧伤、婴儿血管瘤、非心脏手术的围术期处理等，堪称药物治疗学中的“全能冠军”。

    文章来源：《心血管病学进展》