冠状动脉支架植入后再狭窄与应对策略

咸宁学院附属第一医院心血管内科 甘受益，鲁应佳

    随着人民生活水平的提高、生活节奏的加快和生活方式的改变，心、脑血管疾病的发病率和死亡率在中国呈现增加和低龄化态势，我国每1O名死亡者中就有4名死于心、脑、肺血管疾病。目前我国约有2000万人患有冠状动脉(冠脉)疾病，需接受手术的患者已达400万人。冠脉内支架置入术目前已被广泛应用于心血管疾病的治疗。统计数字表明，2001年我国有1.6万例患者采用了冠脉支架置人术，2002年完成2.5万例，并且每年以30％～40％的速度增长。预计到2010年将有60万至70万患者接受介入性治疗。急诊介人手术的成功开展使我国心肌梗死的病死率由原来的10％下降到5％以内。然而，自从金属裸支架应用于临床后，也面临着重大挑战，即在血管原位置出现再狭窄。在全球所有的血管成形术或支架放置病例中，约有15％～30％ 的患者会在几个月内发生再狭窄，复杂病例可出现高达50％ 的再狭窄率。因此，支架置人后再狭窄的预防和治疗是目前冠心病研究的热点，以下阐述了再狭窄防治的主要策略。

    1 药物涂层支架的应用

    球囊扩张后再狭窄的机制是修复、急性回缩、血管重塑和内皮增生，支架后再狭窄的机制是管壁受压力和金属异物的持续刺激使内皮增生。因此，具有抑制血管壁平滑肌细胞增生及内皮增生的药物涂层支架近年来得以大量应用，使术后再狭窄率大大下降。目前主要应用于临床的药物涂层支架有以下几种。

    1.1 雷帕霉素药物涂层支架

    内膜增生本身是一个复杂的过程，植入支架引起血管损伤，损伤引起炎症反应，导致平滑肌细胞增生。平滑肌细胞增生一般发生在植入支架的3～6个月。过度的平滑肌细胞增生引起晚发性的管腔丢失，即再狭窄。雷帕霉素是链球菌属细菌自然发酵产物，于1975年由加拿大Ayerst研究所发现，是一种疏水性大环内酯类抗生素，白色结晶，分子式C56H89NO14，相对分子质量为914.2，易溶于甲醛、乙醇、丙酮和氯仿等，水中溶解度很低。最初确定其有抗真菌作用，后来随着其免疫抑制作用的发现，开始应用于移植器官的排异反应。1999年9月经美国食品与药品监督管理局（FDA）批准由Homeproducts公司首次推行上市。雷帕霉素在1 g/L浓度时即可抑制DNA合成和细胞生长。雷帕霉素不仅对多种自身免疫性异常有显著疗效，且在不同种类的器官移植动物模型上显示出显著的抗排斥反应活性。雷帕霉素具有抑制平滑肌细胞生长的作用，而不具有细胞毒性，这种特点意味着雷帕霉素不存在细胞毒性药物对动脉壁的潜在危害，即引起晚发血栓形成和(或)动脉壁的坏死。用一种聚合物携带雷帕霉素包被在支架丝上，这样雷帕霉素几周内在病变局部向动脉壁缓慢释放发挥作用。在欧洲和拉丁美洲完成了随机双盲的RAVEL研究，120例患者植入了雷帕霉素涂层支架，118例为无涂层的支架组，结果发现：植入涂层支架安全、可行；无急性和亚急性血栓形成；管腔无晚期丢失，再狭窄率为0％（对照组为26％）；涂层支架无边缘效应；6个月的无事件生存率约为97％（对照组为73％）。另一项随机多中心研究一SIRUS400，由美国53个中心参加，入选1100例患者，糖尿病、多支血管病变、C型病变的比例较RAVEL研究高，而且病变较长（14.3mm），中期试验结果表明：支持RAVEL研究的结果。8个月的支架内再狭窄率为2％，较对照组降低94％；支架内管腔晚期丢失0.14mm，对照组为0.92mm；无支架移位现象。9个月靶病变的血运重建（TLR）率为4．7％，较对照组降低72％；无事件生存率为91％，对照组为81％。雷帕霉素长期规律地应用可引起头痛、多关节痛、轻度口腔炎、痢疾、皮肤症状、脊髓抑制（无症状性血小板减少）、高脂血症和过度免疫抑制等。

    1.2 紫杉醇涂层支架

    紫杉醇是一种由短叶红豆杉树皮提取的二萜类化合物，具有较强的抗细胞增生、移行和信号转录作用，已被证实能抑制平滑肌细胞（SMC）增殖和迁移。患者置人紫杉醇涂层支架后1、6、9和12个月均未出现支架血栓；6个月后支架再狭窄率为7.8％ ～7.9％；12个月的发生率仍很低；无支架边缘狭窄、管径丢失或延迟性支架内血栓形成现象。

    1.3 肝素涂层支架

    肝素是硫酸多糖类化合物，是一种天然的凝血抑制剂，注入血液后短期内可防止凝血。肝素预涂的表面能降低补体凝聚体系以及血细胞的活化。涂覆肝素的血管支架抗凝血能力大大提高，对组织增生也有一定的抑制作用。

    2 放射性血管支架的植入

    放射性血管支架 通过破坏细胞周期上调蛋白而减慢或者终止细胞增生来达到减少再狭窄的目的。美国FDA已批准 和p放射性支架的临床应用。但是，放射性支架易产生支架边缘再狭窄，使增生反弹，并形成动脉瘤，应谨慎应用。利用自体静脉覆盖支架，可减少支架血栓的形成和局部组织反应。利用这种方法制作的支架植入体内，89％的患者在2年内没有发生再狭窄。但此方法仍停留在初步研究阶段。

    3 中药的应用降低再狭窄率

    近年国内对中草药防治经皮腔内冠脉成形术（PTCA）术后再狭窄的研究，发现中药的有效成分川芎嗪、大黄素、大蒜素、丹参等有防治PTCA术后再狭窄作用。其作用机理包括：抑制血管平滑肌细胞增殖，降低血小板粘附、聚集，防止血栓形成，保护血管内皮细胞等。

    4 再次介入治疗解除术后再狭窄

    4.1 支架内再狭窄球囊成形术

    球囊成形术可以使再狭窄管腔面积增加，尽管比第一次要小，但球囊成形术安全，扩张后内膜光滑、无血栓并发症。支架内成形术增加管腔面积的机制主要是支架进一步扩张，同时亦使斑块挤压。

    4.2 支架内再狭窄的再次支架术

    shiran等发现，球囊扩张45min后管腔面积较扩张后即刻减少23％，原因是斑块的移动，球囊扩张时斑块移至支架之外使管腔增大，但是45min后斑块又部分返回至管腔内，导致即刻再狭窄，再次支架术有助于预防这种斑块移动。从而有助于预防再狭窄，而且能够达到初次支架之后的管腔面积。

    4.3 支架内再狭窄旋磨术

    Lee等对81例弥漫性支架内再狭窄病变随机进行旋磨+球囊扩张和单纯球囊扩张，6个月随访发现前者较后者效果好。相信随着对冠脉支架术后再狭窄的深入研究，会不断的发现新的机制，新的预防和治疗方法亦会不断涌现，从而大大减少接受冠脉支架植入术患者的再狭窄发生率。

    文章来源：《咸宁学院学报》