VEGF浓度与急性冠脉综合征患者冠状动脉狭窄程度的临床研究

湖南省岳阳市第三人民医院心内科 许哲 
湖南省岳阳市第一人民医院心内科 徐细平

    研究表明：冠心病冠状动脉粥样硬化发生后，机体的代偿调节作用会促进缺血组织血管新生、加速侧枝循环建立，而血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在其中发挥了重要作用。并且VEGF的浓度和冠心病的预后以及介入治疗的后果密切相关。急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征。ACS包括不稳定心绞痛、非ST段抬高心梗和ST段抬高心梗，结局严重。然而尚少有研究专门探讨VEGF在ACS发生、发展以及预后中的作用。本文通过检测ACS患者VEGF的水平变化，评价VEGF与ACS冠状动脉狭窄程度的关系和其对早期不良心脏事件产生的影响，探讨VEGF检测的临床意义。

    1 资料与方法

    1.1 纳入与排除标准 纳入标准：①符合ACC/AHA急性心肌梗死和不稳定心绞痛治疗指南的诊断标准；②并经冠状动脉造影证实。排除标准：①排除任何可能影响VEGF水平的其他疾病，包括周围血管疾病或周围血管栓塞性疾病、肿瘤、糖尿病、脑卒中等；②不愿意参加本研究的患者；③依从性差，随访资料不完整者。

    1.2 临床资料 2006年1月至2008年12月入我院治疗并符合以上纳入排除标准的患者共78例。其中男性55例，女性23例；年龄44～75岁，平均年龄（57.2±7.3）岁；确诊不稳定型心绞痛41例，非ST段抬高心梗12例，ST段抬高心梗25例；冠状动脉造影确诊冠脉无明显狭窄者12例、狭窄程度≤50％者14例、狭窄程度50％～80％者41例、狭窄程度>80％者11例。

    1.3 VEGF检测方法 入院后第一日晨抽取患者肘前静脉血2ml，枸橼酸钠抗凝，置于冰盒中，离心后取上清液200μl，-20℃冰箱保存。VEGF采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定，试剂盒购自晶美生物工程有限公司。测定步骤参照说明书步骤进行：①将标本和不同浓度的VEGF标准品（100μl/孔）加入相应孔中，并设立空白对照，胶纸封板，37℃暧箱孵育90rain。②洗板4次，除空白孔外，加入生物素化抗体工作液（100μl/孔），胶纸封板，37℃孵育60min。③洗板4次，除空白孔外，加入酶结合物工作液（100~1/孔），胶纸封板，37℃孵育30min。④洗板4次，加人底物显色剂（100μl/孔），37℃避光孵育15min。⑤加入终止液（100μl/孔），混匀后即刻测A450值。样品和标准品均作双复孔，所测值减去空白对照孔A值后，取平均值，为各样品A值。以VEGF标准品浓度和A值制作标准曲线，计算线性回归方程，再根据样品的A值测算各样品中VEGF浓度。

    1.4 随访及终点事件 对人选ACS患者进行至少90d的随访，以主要心血管不良事件如心原性猝死、非致死性心肌梗死、严重缺血发作及需行血运重建如支架植入为随访终点事件。

    1.5 统计学方法 VEGF浓度呈偏态分布，采用中位数和四分位数表示，组间比较采用非参数比较Kroskal-Wallis H检验；预后分析采用COX比例风险模型。P<0.05为差异有显著性。采用SPSS15.0统计软件进行分析。

    2 结果

    2.1 VEGF水平与冠脉狭窄程度的关系 无明显狭窄者12例VEGF水平为65.2[55.6，85.0]ng/L；狭窄程度≤50％ 者14例VEGF水平为75.4[56.7，102.1]ng/L；狭窄程度50％～80％者41例VEGF水平为145.1[134.2，175.6]ng/L、狭窄程度>80％者11例VEGF水平为254.1[236.7，284.9]ng/L。分析显示四组间VEGF水平有差异（x²=13.547，p=0.000）。两两比较表明狭窄程度≤50％组VEGF与无明显狭窄组比较差异无统计学意义；狭窄程度50％ ～80％组和狭窄程度>80％组VEGF水平显著增高，与无明显狭窄组和狭窄程度≤50％组比较差异有统计学意义。详见图1。

    2.2 VEGF水平对主要心血管不良事件发生率的影响 78例ACS患者出院后随访90d内，无1人失访，随访率100％。90d内发生心原性猝死1例、非致死性心肌梗死5例、顽固性心绞痛11例、血运重建如支架植入12例，主要心血管不良事件共29例，发生率37.2％ （29/78）。

    采用COX比例风险模型分析VEGF水平对主要心血管不良事件发生率的影响，并以其它可能导致不良预后的危险因素对结果进行校正，主要包括性别、吸烟、高血压、血脂、ST-T改变、无痛性心肌缺血、左室肥厚、复杂室性心律失常等因素。结果可知：VEGF水平是产生主要心血管不良事件的独立危险因素，其OR值为1.017，95 CI为1.011～1.023。详见表2。

    3 讨论

    VEGF是1989年Ferrara从牛垂体滤泡中的星状细胞体外培养液中首先纯化出来的，是一种特异作用于血管内皮细胞的强有力的多功能细胞因子，主要由平滑肌细胞和垂体滤泡星状细胞产生和分泌。VEGF可促使血管内皮细胞分裂、增生，增加血管通透性并促使新血管生成。近年来许多研究报道VEGF跟很多疾病的发生发展和预后有密切关系。ACS是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂而狭窄为主的病变，是较为严重的冠心病类型。由于机体的代偿作用，冠心病患者VEGF通常会上调表达。本研究通过检测ACS患者VEGF浓度的变化，探讨VEGF在ACS发生发展中的作用。

    本组通过冠脉造影将ACS患者冠状动脉狭窄程度分为无明显狭窄、狭窄程度≤50％、狭窄程度50％ ～80％、狭窄程度>80％ 四组，而后比较四组问VEGF浓度的关系。结果表明随着狭窄程度增高，VEGF浓度相应增高，并且在高度狭窄组增高趋势更为明显。这提示VEGF浓度在一定程度上可以预测冠脉狭窄的程度。Kucukardali等 检测冠脉造影证实的冠心病患者，结果显示没有冠脉狭窄的患者VEGF（116.95±30.12）pg/ml，严重狭窄者（212.47±75.28）pg/ml，非严重狭窄者（138.89±45.18）pg/ml。冠脉狭窄越严重，VEGF水平越高，该结果和本研究基本一致。Marketou等 研究证实血管紧张素酶抑制剂（ACEI）可调节稳定性心绞痛VEGF的基因表达，这可能也是ACEI能缓解冠心病进程的一个重要原因。

    同时本组还观察了VEGF对ACS患者90d内主要心血管不良事件发生率的影响。不良事件主要包括心原性猝死、非致死性心肌梗死、严重缺血发作及需行血运重建如支架植入。通过COX比例风险模型分析显示VEGF是影响ACS患者早期主要心血管不良事件的独立危险因素。多因素分析调整后的0 值为1.017，95％为1.01～1.023，即VEGF水平每增高1个ng/L，发生主要心血管不良事件的危险度提高1.017。Andreas等 曾研究过血管增生因子（Angiogenic Growth Factor，AGF）对ACS预后的影响。AGF主要就包括VEGF、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）、成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）。结果发现VEGF和HGF对ACS预后影响较大，VEGF水平的增高和HGF水平的降低提示提示较差的预后。

    ACS是较为常见的一种冠心病类型，并且结局和预后可能比较严重。本研究提示VEGF浓度和ACS患者冠脉狭窄程度密切相关，同时也是早期主要心血管不良事件率独立危险因素之一，监测血管内皮生长因子浓度变化具有重要临床意义。

    文章来源：《中国医学前沿》