调脂治疗与冠状动脉粥样硬化斑块消退

上海交通大学医学院附属瑞金医院  沈卫峰，杨震坤

    1 脂代谢紊乱与动脉粥样硬化

    脂代谢紊乱在动脉粥样硬化斑块的发生发展过程中起着十分重要的作用。各种冠心病危险因素损伤血管内皮，使以低密度脂蛋白（LDL）为主的脂质颗粒大量浸润、沉积于内皮下，并被氧化修饰为氧化型LDL（OX-LDL）；同时，内皮细胞的表面特性发生变化，黏附因子表达增加，血液循环中的各种炎症细胞穿过内膜启动局部炎症反应；黏附在内皮细胞上的单核细胞数量增多，并分化成为巨噬细胞。后者通过清道夫受体吞噬OX-LDL后转变为泡沫细胞，形成早期动脉粥样硬化性病变脂质条纹。一旦LDL颗粒的沉积超过以高密度脂蛋白（HDL）逆转运为主的机体清除能力，则病变和炎症进展。在各种细胞因子作用下，平滑肌细胞增殖并由收缩型衍变为合成型，产生胶原纤维和弹力纤维，包裹脂核形成纤维帽，动脉粥样硬化进入斑块期。之后，动脉首先表现为管壁向外扩张、管腔增大（正性重构），此时并不导致狭窄；如斑块进展至一定程度且动脉血管发生负性重构，则产生管腔狭窄。更重要的是，基质构成的粥样斑块纤维帽的合成和分解处于动态平衡状态。炎症不但促进斑块的形成，还可促进斑块的破裂。炎症细胞产生多种蛋白水解酶，如基质金属蛋白酶，使纤维帽降解、变薄，同时脂质核心不断增大，斑块变得不稳定，在外力作用下，一旦发生斑块破裂则导致急性动脉血栓形成，引起急性冠脉综合征或卒中等血管事件。调脂治疗成为阻断动脉粥样硬化发生发展的一个有效途径。

    2 调脂治疗消退冠状动脉斑块的临床研究

    REVERSAL研究是第一个应用血管内超声（IVUS）斑块体积测定来评价他汀调脂治疗对冠状动脉斑块进展影响的大规模随机化对照研究。654例冠心病患者随机分组给予常规（普伐他汀40 mg/天）或强化（阿托伐他汀80 mg/天）调脂治疗，比较基线和治疗18月后冠状动脉斑块体积的变化。结果显示，普伐他汀组冠状动脉斑块体积增加2.7％（P=0.001），阿托伐他汀组冠状动脉斑块体积则缩小0.4％（P=0.98），两组冠状动脉斑块体积变化具有显著统计学差异（P=0.02）。

    2006年发表的ASTEROID研究是第一个为强化他汀调脂治疗逆转冠状动脉斑块提供确凿证据的大规模临床研究。507例经冠状动脉造影确诊的既往未接受过他汀治疗的冠心病患者给予瑞舒伐他汀40 mg/天强化治疗2年。结果显示，LDL-C水平下降53％（从130 mg/dl降至61 mg/dl，1 mg/dl=0.0259 mmol/L），HDL-C水平上升15％（从43 mg/dl上升至50 mg/dl）；与基线时相比，64％ 患者冠状动脉菽王块出现消退，斑块体积下降0.79％（P<0.001），病变最严重节段的冠状动脉斑块体积下降9.1％（P<0.001）。

    Hirayama等在合并高胆固醇血症的冠心病患者中同时应用冠状动脉内血管镜和IVUS，分别定性和定量评价阿托伐他汀对冠状动脉斑块的影响。结果显示，在他汀调脂治疗LDL.C水平≤100 mg/dl后，斑块结构变化发生在相对早期（直至28周），主要表现为冠状动脉血管镜检测的提示易损的黄色斑块体积减少；而冠状动脉斑块体积减少则持续存在直至后期（直至80周），28周时减少9.4％，80周时减少22.7％；他汀调脂对冠状动脉斑块成分和体积的影响是两个独立的过程。推测前者的机制在于他汀治疗降低基质金属蛋白酶的活性、细胞凋亡，增加胶原合成，最终使纤维帽增厚；后者的机制则在于通过调脂减少冠状动脉斑块内脂核的大小。

    COSMOS研究入选214例既往曾经或未接受他汀治疗的稳定性冠心病患者，给予阿托伐他汀治疗，初始剂量为2.5 mg/天，4周后如LDL-C>80 mg/dl，则剂量可调整至最大20 mg/天。治疗76周后，在126例完成IVUS随访患者中显示，冠状动脉斑块体积减少5.1％ ，LDL-C下降38.6％（140.2 mg/dl→82.9 mg/dl），HDL-C上升19.8％（47.1 mg/dl→55.2 mg/dl）。COSMOS研究的意义在于无论患者既往是否曾接受过他汀治疗，在斑块体积减少上无显著差异，提示进一步强化调脂可诱导斑块消退。该研究结果支持在冠心病二级预防中“the lower thebetter”的观念；另外，在稳定性冠心病患者，强化调脂同样可以诱导冠状动脉斑块消退。

    大量的流行病学资料和实验室证据已显示，HDL-C与动脉粥样硬化间存在负相关。除胆固醇逆转运外，HDL-C还具有抗氧化、抗炎、抗血栓和抗凋亡作用。动物模型研究表明，输注HDL-C可显示抗动脉粥样硬化效应。在急性冠脉综合征患者中进行的随机、安慰剂对照、双盲临床试验显示，连续5周输注重组载脂蛋白A-1 Milano和磷脂复合物，6周后IVUS检查发现冠状动脉斑块体积减少4.2％，与基线相比具有显著性差异。虽然该研究样本量较小，仅47例接受连续IVUS检查，与安慰剂组相比无显著性差异，但其结果提示通过升高HDL-C水平可显著影响冠状动脉粥样硬化的进展。

    来自他汀调脂消退冠状动脉斑块的研究同样显示HDL-C变化与冠状动脉斑块消退的关系。Nicholls等对REVERSAL、CAMELOT、ACAT和ASTEROID研究1 455例患者综合分析后显示，HDL-C水平是他汀治疗后IVUS检测冠状动脉斑块体积变化的一个独立预测因子；当HDL-C水平升高超过7.5％ 且LDL-C水平<87.5 mg/dl时，冠状动脉斑块消退最显著；当LDL-C/HDL-C比值<1.5时，发生冠状动脉斑块消退。

    升高血清HDL-C水平的方法包括生活方式改变和药物治疗。胆固醇酰基转移蛋白（CETP）抑制剂阻断脂蛋白间的脂质交换，有助于升高HDL-C水平、降低LDL-C水平，增加胆固醇逆转运。在ILLUSTRATE、RADIANCE 1和RADIANCE 2中，分别应用IVUS和颈动脉血管超声评价CETP抑制剂——torcetmpib对冠心痛、遗传性家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者动脉粥样硬化的作用，虽然orcetrapib使HDL-C水平升高了50％，但未能显著逆转冠状动脉或颈动脉动脉粥样硬化的进展。其实，HDL-C的功能不仅与其血清浓度有关，更依赖于其结构的完整性。HDL-C由疏水脂质核心（胆固醇酯和甘油三酯）、外壳（磷脂和一些非酯化胆固醇）和载脂蛋白组成的一种复杂大分子化合物，具有显著异质性。尤其是其中的载脂蛋白不仅对维持结构完整性非常重要，还参与一些受体的配基和生理活动。目前临床上通过检测HDL-C中的胆固醇含量来反映血清中HDL-C水平，无法提供HDL-C功能信息，部分影响了以HDL-C为靶点的临床研究。

    3 研究前景

    由于至今发表的调脂消退冠状动脉斑块的临床研究均未同时观察该获益与临床终点的关系，因此，尚无法推测调脂治疗消退斑块能否转化为临床预后的改善，斑块消退能否成为冠心病调脂治疗的一个临床替代终点。同时，目前有关调脂诱导冠状动脉斑块消退的临床研究都除外直径狭窄>50％的病变，因此，无法评价中重度狭窄病变对调脂药物治疗的反应。此外，REVERSAL和CAMELOT研究的IVUS资料分析发现，冠状动脉斑块性质决定了其对各种治疗策略的反应。钙化斑块很少发生变化；相反，软斑块或不稳定斑块则随时间推移发生显著变化。或者消退，或者进展。因此，在应用调脂治疗消退冠状动脉斑块时，有必要明确哪种类型的斑块最可能从中获益。光学相干断层扫描（OCT）为临床精确评价冠状动脉斑块进展和逆转提供可能，近年来，高分辨率磁共振成像和多排螺旋计算机断层摄影术的发展为我们带来了新的希望。

    文章来源：《中国循环杂志》