冠心病合并糖尿病患者血运重建……CABG仍优于PCI<br>——评CARDia研究1年随访结果

天津医科大学第二医院心脏科 陈康寅，李广平

    糖尿病是冠心病的等危症。冠心病合并糖尿病的患者，其临床表现往往较非糖尿病者更加严重，冠状动脉（冠脉）造影常见左主干病变、多支血管病变、弥漫性病变、远端血管病变、小血管病变、侧支循环较差等，而且发生急性冠脉综合征时，斑块破裂和冠脉内血栓形成发生率较高。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生无痛性心肌梗死的几率是前者的2倍，而且由于冠脉病变重、侧支循环差、临床表现不典型等原因，患者往往心肌梗死范围大、就诊时间晚，易合并心力衰竭、心源性休克、猝死等严重并发症。因此，有研究显示，冠心病合并糖尿病患者的5年病死率是非糖尿病冠心病患者的2倍以上。

    经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是当今冠心病治疗的主要手段之一。在单纯球囊扩张时代和金属裸支架（bare-metal stent，BMS）时代，糖尿病一直是PCI术中并发症和术后近、远期不良预后的独立危险因素，糖尿病患者的BMS支架内再狭窄发生率可高达24%～40% 。药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）的应用是PCI治疗史上的一个里程碑，它显著地降低了支架内再狭窄的发生率，改善了糖尿病患者的PCI治疗效果。SCAAR（Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry）研究 表明，糖尿病患者使用DES与BMS相比，尽管心脏性死亡发生率无显著差异，但DES可使支架内再狭窄的发生率减半。Stettler等对35个随机临床试验的3852例糖尿病患者进行荟萃分析也表明，与BMS相比，DES可使糖尿病患者的支架内再狭窄风险显著降低，但两组间心脏性死亡的发生率无显著性差异。

    目前对于不同类型DES在糖尿病PCI治疗中的疗效尚存争议，不同研究的结论并不一致，甚至相反。STENT（Strategic Transcatheter Evaluation of New Therapies）研究 比较了两种常见的DES在糖尿病PCI中的疗效，该研究入选4000余例冠心病合并糖尿病患者，置入紫杉醇（PES）或雷帕霉素（SES）支架。研究发现，SES和PES随访2年时的主要不良心血管事件发生率无显著性差异（P=0.90）。目前，多数学者认为，SES和PES在糖尿病患者的PCI中疗效相近，并无显著性差异。

    另外，DES在冠心病合并糖尿病患者中的安全性是近年来一直颇为热门的话题。欧洲的一项多中心研究入选2229例接受DES治疗的冠心病患者，其中591例合并糖尿病（27%）。9个月随访显示，29例患者发生亚急性和晚期支架内血栓形成，其中15例为糖尿病患者；多因素回归分析发现，糖尿病是支架内血栓形成的独立危险因素。EVASTENT注册研究 发现，糖尿病患者置入DES后，支架内血栓发生率高达4.2%。E-CYPHER注册研究 也显示胰岛素依赖是糖尿病患者PCI术后1年支架内血栓形成的独立危险因素。此外，Daemen等也报道糖尿病是晚期支架内血栓形成的独立预测因素。由于支架内血栓形成可使心肌梗死增加65%～70%、死亡增加25%～45% ，因此DES在糖尿病患者中的安全性问题备受关注。2009年Caixeta等报道，糖尿病患者应用DES的长期安全及有效性与BMS相似。该研究基于4年随访的汇总分析表明，DES和BMS两组间的死亡率，心肌梗死发生率，全因死亡／心肌梗死发生率以及支架内血栓发生率方面均无显著性差异。但是，2009年公布的FIREMAN研究 1年随访结果显示，糖尿病仍是晚期支架内血栓形成的独立危险因素。令人震惊的是，FIREMAN研究还显示，在接受相似双重抗血小板治疗基础上，糖尿病组的支架血栓发生率仍然显著高于非糖尿病组（4.26% vs.0.76%，P<0.01）。因此，糖尿病患者DES支架内血栓风险仍值得关注。

    自PCI发明以来，有关PCI和冠脉搭桥（CABG）的比较一直是临床医生和科研工作者非常感兴趣的一个问题，在不同的时代均有较多的研究对这一问题进行探讨。但是，有关PCI和CABG对冠心病合并糖尿病患者的疗效比较一直少有报道。最近公布的CARDia（Coronary Artery Revascularization in Diabetes）研究第一次以随机、对照临床研究的形式对这一热点问题进行了回答。

    CARDia研究在24个中心入选糖尿病合并多支血管病变或者复杂单支血管病变（开口病变或者前降支近端病变）的患者510例。每例患者均经介入医生和心外科医生共同评价，认为其接受PCI或CABG的获益和风险相当，然后随机化分入PCI或CABG组。研究要求两组术者尽量给予患者完全血运重建治疗，如果在术中，术者决定采取分期手术的方式实现完全血运重建，则分期手术也视为初次手术的一部分。由于研究启动时间较早，早期患者接受BMS置入。在DES出现后，绝大多数患者接受了DES置入。BMS患者服用氯吡格雷1～3个月，DES患者服用氯吡格雷12个月。研究一级终点为随机化后1年时的全因死亡、心肌梗死和卒中。二级终点为1年时的再次血运重建。研究采用非劣性分析的统计学方法。

    CARDia研究结果显示，CABG组住院时间（中位数）为9 d，而PCI组仅为1 d（P<0.001）。PCI组65%患者存在3支血管病变，他们中88%接受了完全血运重建，仅有2.6%接受了分期血运重建术。每例患者平均接受3.6个支架（平均长度为71mm），69%接受了Cypher支架，31%接受了BMS。在CABG组，60%患者存在3支血管病变，其中90%接受了完全血运重建术，每例患者平均搭2.9根桥，94% 接受了左内乳动脉桥，17%接受了至少2根动脉桥，另外，31%接受了非体外循环CABG。全因死亡、心肌梗死和卒中的联合终点发生率在CABG组为10.0%，PCI组为13.0%（HR：1.25；95%CI：0.75～ 2.09），该结果不支持PCI不劣于CABG的研究假设。其他研究结果采用了传统的比较方法。CABG组和PCI组的全因死亡均为3.2% （HR：0.98；95%CI：0.37～2.61；P=0.97），再次血运重建率分别为2.0%和11.8%（HR：5.31；95%CI：2.0～14.11；P=0.001）。包括一级终点事件和再次血运重建的复合心脑血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE）发生率在CABG组显著低于PCI组（11.3% vs.19.3% ，P=0.016）。CABG组和PCI组的TIMI主要出血事件发生率分别为6.1%、1.2%（P=0.009）。围手术期心肌梗死发生率在两组间相似，但是PCI组在术后7 d以后心肌梗死发生率上明显高于CABG组（5.5% vs.1.2%，P=0.016）。值得注意的是，亚组分析显示，BMS在与CABG的一级终点比较中处于明显劣势（HR：2.99；95%CI：0.97～9.16），而DES与CABG的一级终点比较结果相似（HR：0.93；95%CI：0.51～ 1.71），但是DES的血运重建率仍显著高于CABG（6.0% vs.0.6% ；P=0.004）。

    因此，尽管CARDia研究显示冠心病合并糖尿病患者CABG优于PCI。然而，CARDia研究也表明糖尿病合并多支血管病变的患者接受DES治疗是可行的。由于该研究随访时限仅为1年，因此，需要更长时间的随访对上述两种治疗的长期效果进行比较。

    最近，SYNTAX 研究的2年随访结果和BARI 2D研究结果的公布也备受关注。SYNTAX研究2年结果显示，治疗冠心病多支血管病变时，CABG在减少MACCE方面仍优于DES，再次血运重建率减少是造成此结果的主要原因。术后第2年，DES组的心肌梗死发生率显著增高（1.2% vs.0.1%；P=0.008），心脏性死亡也居于劣势，但DES组卒中发生率仍然较低。SYNTAX研究的糖尿病亚组分析显示，CABG 与DES组的死亡（6.4% vs. 8.2%；P=0.43）、心肌梗死（4.4% vs.4.8%；P=0.83）发生率无显著性差异。与CARDia研究结果相似，SYNTAX研究糖尿病亚组分析也显示，PCI组再次血运重建率显著高于CABG组（20.3% vs.6.4%；P<0.001）。

    BARI 2D研究是有关稳定型心绞痛合并糖尿病患者治疗方法的重要研究。该研究入选2368例稳定型心绞痛合并糖尿病患者，所有患者根据其冠脉造影结果由内科医师决定合适的血运重建策略。其中763例适合CABG治疗，1605例适合PCI治疗。然后，再根据2×2析因分析随机分组：① 血运重建+药物治疗（n=953）与药物治疗（n=991）；②胰岛素增敏剂治疗（n=977）与胰岛素替代治疗（n= 967）。换而言之，就血运重建策略而言，BARI 2D研究并非随机化研究。基线资料显示CABG组较PCI组存在更多的三支血管病变、左前降支近端病变、慢性闭塞病变（chronic total occlusion，CTO）和陈旧心肌梗死病史。平均随访5.3年的结果显示：适合CABG治疗的患者接受CABG治疗较单纯药物治疗显著改善了临床预后，其主要血管事件（死亡、非致死性心肌梗死、卒中）的发生率明显较少（22.4% vs.30.5％；P=0.01），CABG非致死性心肌梗死的发生率较单纯药物治疗低（7.4% vs.14.6%，P=0.01）是造成这一结果的主要原因；然而，适合PCI治疗的患者接受PCI治疗较单纯药物治疗未能显著改善临床预后，两组间主要血管事件发生率无显著性差异（22.8% vs.24.1%；P=0.70）。因此，BARI2D研究表明，相对于强化药物治疗，CABG可使稳定型心绞痛合并糖尿病患者获益，而PCI不能。

    此外，还有较多研究比较了CABG和PCI在冠心病三支血管病变治疗中的疗效。阜外医院2009年在Circulation上发表了一项单中心大样本注册研究。结果显示，随访3年时，CABG在降低糖尿病多支血管病变患者死亡率和再次血运重建率方面明显优于DES，尤其值得一提的是，CABG较DES显著降低了死亡率。Javaid等报告了1680例多支血管病变患者接受CABG与DES比较的结果。研究也显示，即使在DES时代，糖尿病多支病变血运重建仍应首选CABG。

    在面对如此众多研究结果时，我们应该如何解读呢?笔者以为应该在以下几个方面加强认识。首先，应该认识到目前研究的局限性。近年公布的CABG和PCI比较研究时限往往较短，多数在1年左右，少数为3～6年。而这对于两种术式的长期效果比较是很不够的，应该在考虑治疗效果时还必须着眼于患者的长期获益。其次，应该了解CABG和PCI各自的优缺点。CABG治疗受患者血管病变特点影响小，可较容易地实现多支病变血管的完全血运重建，且动脉桥10年通畅率在90％以上。但是，CABG围手术期并发症往往较高，住院时问长，患者痛苦较大。此外，CABG的术后卒中和房颤发生率较高。相应地，PCI治疗虽痛苦小，住院时间短、围手术期并发症较少，但其成功率和远期效果严重依赖于冠脉病变特点。多支血管病变的患者往往合并有左主干或CTO病变，这些患者很难实现完全血运重建，势必影响其PCI的远期预后。另外，糖尿病患者DES再狭窄率仍较高，且存在晚期支架内血栓形成的风险。第三，应充分评估患者的冠脉病变特点、全身状况和预期寿命。若患者存在复杂病变，PCI实现完全血运重建困难时，可考虑行CABG。如果患者全身状况差，不能耐受全麻手术，则应考虑行PCI。另外，如果患者预期寿命不长或高龄，PCI也是较佳的选择。因为CABG的围手术期并发症往往较高，而PCI的近期效果较好。第四，必须充分评价患者能否坚持双联抗血小板治疗的可能性，糖尿病患者术后血栓风险较高，需坚持双联抗血小板治疗1年以上，对于不能耐受双联抗血小板治疗者，应该建议其行CABG。第五，患者的充分知情和个人意愿也非常重要!患者需要对CABG和PCI的优缺点有充分的了解，术者应尊重患者的个人意愿。最后，还必需充分考虑患者就诊医院心内、外实力对比，手术团队的力量和主诊医师个人的手术经验和技能等。一切以患者的长远利益为中心，综合考虑，选择最合适的治疗方案。

    CARDia研究等资料表明，尽管糖尿病患者接受DES治疗与CABG治疗相比，在心脏性死亡等硬终点事件上并无显著性差异，但是DES治疗的再次血运重建率仍较高，这直接导致了DES治疗在长期随访中MACCE发生率显著高于CABG。因此，着眼于患者的长期获益，目前的研究资料还是支持在冠心病合并糖尿病患者的血运重建治疗中首选CABG。

    文章来源：《中国循证》心血管医学杂志