经皮冠状动脉介入治疗术前的负荷剂量他汀类药物治疗

华中科技大学协和医院心内科 华中科技大学同济医学院心血管病研究所  廖玉华

    急性冠状动脉综合征（ACS）患者采用经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已经成为冠状动脉血运重建的最佳手段之一。ACS的发病与冠状动脉局部斑块病变不稳定和炎症反应有关。PCI本身可能会引起血管壁的损伤和炎症反应，进而引起心肌损伤。他汀类药物的调脂和抗炎症作用，为拓宽他汀类药物的临床应用提供了依据。近年来，在PCI围术期应用他汀类药物负荷剂量治疗受到重视，这种治疗策略应用于何种类型的冠心病更有价值，值得探讨。

    1 PCI术前负荷剂量他汀类药物治疗的证据

    1.1 ACS患者PCI术前负荷剂量他汀类药物治疗

    ARMYDA-ACS研究入选接受早期血管造影术（<48 h）、之前未接受过他汀类药物治疗的非ST段抬高的ACS患者191例，随机分为阿托伐他汀组（术前12 h和2 h分别口服阿托伐他汀80 mg和40 mg，96例）和安慰剂组（术前12 h和2 h均服用安慰剂，95例），术后所有患者均服用阿托伐他汀40 mg/d治疗。结果显示，与安慰剂组相比，阿托伐他汀组术后30 d心肌梗死（MI）和主要不良心血管事件（MACE）的发生率均显著下降，无MACE存活率明显高于安慰剂组（95% vs. 83%，P=0.01），PCI术后肌钙蛋白I及肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高的患者比例明显降低。该研究为ACS患者在行PCI术前应用负荷剂量他汀类药物治疗提供了证据。韩国研究 纳入445例进行PCI手术之前未曾应用他汀类药物治疗的ACS患者，随机分为瑞舒伐他汀组（在PCI前给予瑞舒伐他汀40 mg，225例）和对照组（220例），PCI术后2组均给予瑞舒伐他汀10 mg/d。结果显示：与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀组MACE发生率术后30 d显著降低（6.7% vs. 15.9%，P=0.002），术后12个月也显著降低（9.8% vs.20.5%，P=0.002）。ACS患者PCI术前瑞舒伐他汀负荷剂量治疗，在PCI术后24 h发挥了强大的抗炎作用（hsCRP降低）和降低LDL-C双重作用，瑞舒伐他汀在PCI术前负荷剂量治疗显著降低ACS患者术后12个月MCAE风险。

    1.2 PCI术前负荷剂量他汀类药物治疗减轻围术期心肌损伤

    NAPLESⅡ研究纳入668例既往未曾口服他汀类药物而接受择期PCI的患者，随机分入阿托伐他汀组（术前24 h内给予阿托伐他汀80 mg，338例）和对照组（330例），PCI术后所有患者均服用阿托伐他汀20 mg/d。结果显示，阿托伐他汀组围术期MI发生率显著降低（9.5% vs. 15.8%，P=0.014；OR 0.56），肌钙蛋白大于正常值上限（ULN）3倍的患者比例显著降低（26.6% vs. 39.1%，P<0.001；OR 0.56）。这一结果提示，阿托伐他汀PCI术前负荷剂量治疗可减少术后心肌损伤。研究者认为，他汀类药物预防围手术期MI的发生，主要是通过他汀类药物的抗炎和抗栓效应来实现的。

    1.3 稳定型心绞痛患者PCI术前负荷剂量他汀类药物治疗

    ARMYDA-RECAPTURE研究纳入长期接受他汀类药物治疗的稳定型心绞痛或非ST段抬高ACS患者进行PCI，随机分为阿托伐他汀组（术前12 h和2 h分别口服阿托伐他汀80 mg和40 mg，229例）和安慰剂组（术前12 h和2 h均服用安慰剂，228例），阿托伐他汀组和安慰剂组分别有192例和191例接受PCI，术后所有患者均服用阿托伐他汀40 mg/d。结果显示，与安慰剂组相比，阿托伐他汀负荷组术后30 d MACE的发生率显著降低（3.7% vs. 9.4%，P=0.037），CK-MB和肌钙蛋白I升高率均显著低于对照组（分别为13% vs. 24%，P=0.017；37% vs. 49%，P=0.021）。临床亚组Logistic回归分析显示，术后30天MACE，阿托伐他汀负荷治疗ACS患者显著获益（OR：0.18，95%CI：0.10～0.83；RRR：82%；P=0.027），稳定型心绞痛患者没有 著获益（OR：0.74，95%CI：0.20～ 2.9；P=0.70）。该项研究证实，已经接受他汀类药物治疗的ACS患者。PCI术前接受负荷剂量阿托伐他汀类药物治疗仍然获益，但在稳定型心绞痛患者获益不大。另一项研究纳入200例既往未曾口服他汀类药物接受择期PCI的稳定型心绞痛患者，随机分入阿托伐他汀组（术前2 d内给予阿托伐他汀80 mg/d，100例）和对照组（100例），PCI术后所有患者均服用阿托伐他汀类药物治疗。结果显示，阿托伐他汀组围术期MI发生率无明显降低（10% vs. 12%，P=0.65），肌钙蛋白大于ULN 3倍的患者比例也未降低（17% vs. 16%，P=0.85）。这一结果提示，PCI术前2 d阿托伐他汀类药物治疗未能减少稳定型心绞痛患者术后心肌损伤，对围手术期MI的发生率也无降低。

    以上证据表明：未口服他汀类药物治疗的ACS患者，在PCI术前，给予负荷剂量阿托伐他汀治疗显著降低ACS患者30 d的主要心脏终点事件；在PC1术前给予负荷剂量瑞舒伐他汀治疗显著改善ACS患者12个月的主要心脏终点事件。大剂量瑞舒伐他汀在24 h内主要是降低hs-CRP和LDL-C，发挥抗炎降脂双重作用。未口服他汀类药物接受择期PCI的患者，PCI术前负荷剂量阿托伐他汀类药物治疗可减少术后心肌损伤。未用或已用他汀类药物治疗的稳定型心绞痛患者PCI术前负荷剂量他汀类药物治疗降低围术期MI有待进一步验证。

    2 PC1术前负荷剂量他汀类药物治疗的疗效、安全性和药物经济学

    从ARMYDA-ACS（阿托伐他汀术前80 mg+40 mg继以术后40 mg维持）和韩国研究（瑞舒伐他汀术前40 mg继以术后10 mg维持）可得出如下结论：PCI术前负荷剂量阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的应用均显著降低ACS患者的主要心脏事件。VOYAGER研究荟萃分析了37项临床试验期间超过4周的高危患者接受阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀治疗的随机对照研究，比较瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀降低LDL-C的疗效。结果显示，瑞舒伐他汀10 mg/d与阿托伐他汀40mg/d、辛伐他汀80 mg/d降低LDL-C疗效相似，瑞舒伐他汀20 mg/d与阿托伐他汀80 mg/d降低LDL-C疗效相似。

    负荷剂量他汀类药物治疗需要增大药物剂量，他汀类药物不良反应的发生呈剂量依赖性，无论肝酶异常还是横纹肌溶解危险性都与剂量有关。他汀类药物最严重的不良反应是肌病，表现为肌痛或肌无力，并伴有CK升高至ULN 的10倍以上。在选择负荷剂量他汀类药物治疗时要关注药物的不良反应。Brewerhb 综述显示，阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀随着用药剂量的增大，伴有肌酶和肝酶升高的幅度较大；瑞舒伐他汀随剂量增加，对肝脏和肌肉的不良反应升高的幅度较小，显示了瑞舒伐他汀在肝毒性和肌毒性方面的安全优势。长期应用常规剂量的药物的安全性还涉及药物代谢，药物的交互作用会导致药物耐受性下降和不良反应增加。由于辛伐他汀和阿托伐他汀都通过细胞色素P450 3A4同工酶途径代谢，当这些药物与CYP 3A4抑制剂联用时，药物代谢降低，将使肌病的风险升高6倍。由于瑞舒伐他汀不通过细胞色素P450 3A4同工酶途径代谢，药物问相互作用发生率相对较低邸 。ARMYDA-ACS研究和韩国研究均显示阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在负荷剂量使用后，安全性良好。

    他汀类药物需要长期应用，药物经济学值得关注。ARMYDA-ACS研究中，阿托伐他汀术前应用80 mg+40 rng，术后40 mg/d维持。目前国内单片阿托伐他汀20 mg需要10.59元，因此术前费用为63.54元，术后每天需用21.18元。韩国研究中，瑞舒伐他汀术前40 mg，术后10 mg/d维持。单片瑞舒伐他汀10 mg需要9.37元，因此术前费用为37.48元，术后每天需用9.37元。二者相比较，瑞舒伐他汀比阿托伐他汀节省几乎一半的费用，疗效相当。

    根据现有临床试验证据和国内药物注册剂量规范，笔者提出ACS患者和未口服他汀类药物接受择期PCI患者在PCI术前给予负荷剂量他汀类药物治疗的建议：①PCI术前给予瑞舒伐他汀20mg，术后每天5～10 mg维持；②PCI术前给予阿托伐他汀80 mg，术后每天20～40 mg维持。PCI术前负荷剂量他汀类药物治疗的主要作用是抗炎症和防血栓形成，有利于降低主要心血管事件。未用或已用他汀类药物治疗的稳定型心绞痛患者PCI术前是否给予负荷剂量他汀类药物治疗，有待进一步验证。

    文章来源：《临床心血管病杂志》