临床医学研究中的统计知识概述

文/陈彬 汕头大学医学院

 

     由于生物现象变异大,影响因素错综复杂,医学研究常是抽样观察,使事物本质差异与抽样误差混杂,故需用统计方法透过偶然现象来探测其规律性。医师评价日常防治措施,阅读医学书刊亦需统计学知识。现结合临床实例,介绍基本统计学知识。

    1 试验设计的基本要素与原则医学科研、设计是关键。理想的试验设计，可用较少的人力、物力和时间，使试验误差减少到最低限度，又能把多、少观察因素，科学合理地安排在一个试验中，及时获得丰富而可靠的资料，准确而真实地反映试验结果，并经得实践重复。现在医学模型由生物医学模式演变为生物-心理-社会医学模式，临床医学必然以医院为基础，面向社会与人群，从单纯的诊治转向防治综合研究。

    1.1 试验设计的基本要素

    1.1.1 受试对象 临床试验的主要对象是病人。选择病例诊断标准要统一、明确，确切分型、分期、分病情。如慢性支气管炎的细胞免疫与机体防卫功能研究，除按诊断选患者外，尚应排除近期用过免疫制剂及其他持续时间较长的疗法的病人；还应排除合并肺心病、支气管扩张、肺结核、尘肺等慢性肺疾患的病人。

    1.1.2 处理因素 处理因素一般指研究者施加给受试者的人为的“干预措施(如药物、手术等)”。设计时，观察因素不宜过多，明确处理因素与非处理因素，处理因素要标准化。对一项新技术、新方法事先应进行可行性、信度、效度的评价。药物疗效的观察，药物的成分、出厂编号不变，并制订治疗方案、给药方式、剂量、次数及间隔时间、疗程、出现意外反应时应急措施等。

    1.1.3 试验效应 施加处理因素于受试对象,出现试验效应的大小，通过变量或项目反应出来,根据项目或变量提出指标。不同疾病结局不同，选择观察变量或项目不同。多数慢性病结局很多，如慢性迁延型肝炎病人、高血压患者，很少完全治愈。常选的评价指标有缓解率、有效率、复发率、病死率，或研究某一项目恢复正常的程度及时间，亦可进行卫生经济学评价。又如恶性肿瘤大多死亡，脑外伤易出现后遗症，某些慢性药物中毒可致畸变，神经系统疾病的结局、严重者残废、功能丧失；常选评价指标有生存率、致畸率、后遗症发生率、残疾率等。

    1.2 试验设计的原则

    1.2.1 随机的原则 即总体中每个观察单位都有同等机会被选入样本、被分到各观察组,施于受试者的试验顺序随机安排。许多安排实验因素会影响试验效应，但可采用随机化平衡；使各组齐同。随机化常用随机数字表、随机排列表与计算器。随机数字表用于抽样研究及对患者、标本、实验动物等分配随机化。使用时，可从任何一个数字开始，按任何一个顺序录用。随机排列表适用于分组、排列等的随机化，用法比随机数字表更为简便，但不适用于随机抽样研究。例1 某医师观察某新药对慢性乙型肝炎疗效,拟从甲地(180例)、乙地(120例)、丙地(30例)中各随机抽取10例作预试验观察(表1)。

 

    表1 各随机抽取10例作预试验观查结果

    病例号分段1~18 19~36 37~54 55~72 73~90

    随机数字907 740 316 490 557

    以18除后余数 7   2 10   4 17

    抽取病例号 7 20 46 58 89

    病例号分段91~108 109~126 127~144 145~162 163~180

    随机数字960 221 313 262 793

    以18除后余数 6   5   7 10   1

    抽取病例号96 113 133 154 163

 

    先将甲地180名慢性乙型肝炎患者依次编号001 ~180号，等分为10段，每段18人。从计算器直接取10个随机数并乘以1 000，即得3位整数，录于病例号分段下，再以18(因每段18人)分别除各随机数，得相应的余数，于是抽得病例号依次为7,20(=18+2),46 (=36+10),……,163(=162+1)。仿此,从乙、丙地中各抽取10名。

    1.2.2 对照的原则 设置对照组,使试验组与对照组的非处理因素齐同,避免偏倚或系统误差,使结论具有可靠性。对照组形式多种:不加处理因素的空白对照, 施予处理因素相关的试验措施的实验对照,疗效观察中标准药物对照(标准对照),同一受试对象治疗前后对照(自身对照)等。如用中药止血粉治疗溃疡病出血, 文中未说明诊断标准、疗效判定标准,观察36例中有 9例合用西药止血粉,有10例曾给予输血,未设对照, 很难评定止血粉疗效。

    1.2.3 重复的原则 重复、指样本例数,样本例数过少,有可能将个别情况误为普遍情况,将偶然性误为必然性,以至于将不可靠结果错误地推广到群体。但样本例数太大,既给严格控制条件带来困难,又造成不必要的浪费,关于样本例数估算详见后述。

    1.2.4 盲法的原则 试验中,研究者或受试者均可给试验效应带来影响,造成偏倚。如研究者心理常偏于阳性结果,医生常偏于新疗法,病人失去战胜疾病信心等。为消除各种偏倚,设计时常使用盲法。盲法有:单盲,仅受试者不知道分在何组;双盲,受试者与观察者均不知道分组情况,也不知道受试者接受哪种干预措施;三盲,受试者、观察者与资料分析或报告者均不知道分组情况与接受干预措施情况。

    2 影响临床医学研究质量的重要因素

    2.1 选择对象要有明确的纳入标准与排除标准 按纳入标准选择对象,基本条件一致,分组后组间有良好可比性,有标准,便于做重复试验。排除标准是排除已知的干扰因素或对预后有显著影响的因素。如甲氰咪胍治疗溃疡病,纳入标准中,有溃疡部位、病程和年龄; 排除标准,将有并发症(如幽门梗阻或穿孔)者排除。其他如慢性支气管炎、慢性肾小球肾炎等可不列入排除标准,因其不影响结果分析。

    2.2 偏倚 偏倚又称系统误差,使研究结果、现象定向地偏离客观实际。偏倚可发生在研究工作任何阶段, 但多发生在设计过程或资料收集过程中,未收集外部变量的资料。造成原因:观察者、病人的有意或无意的主观原因;疗效分析采用住院与未住院比较;不考虑许多条件随时间变化,而采用历史对照;由于“志愿者”比较健康或较关心自己健康,故其参加有可能破坏可比性;协作单位所采用的仪器、设备、环境差异;整理数据时无根据或以正态性要求舍去原因不明的可疑值,等。如调查高血压与冠心病关系,不收集血脂检验结果,整理分析时无法弥补。

    2.3 混杂 混杂又称混杂性偏倚,可通过统计处理纠正。引起混杂的因素称混杂因素。混杂因素是一个外部变量,它本身不是要研究的暴露因素,是在研究过程中常规收集起来的,如病人的年龄、性别、饮酒、吸烟等;混杂因素是对研究的疾病的危险因素或通过其他危险因素间接致病。如用病例一对照研究方法,观察口服避孕药(OC)与发生心肌梗塞(MI)的关系。未作年龄分层分析,则不能认为OC有发生MI的危险性;以年龄分层分析,则认为OC有发生MI的危险性。在此例,年龄是混杂因素。

    2.4 机遇 机遇又称随机误差或抽样误差。如调查农村乙型肝炎发病率,随机抽样调查10万名村民,所得样本发病率与全国全部农村村民乙型肝炎发病率有差别,这是机遇所致。机遇与偏倚常常同时存在。偏倚理论上是可通过完善的临床设计,正确的客观衡量方法和适宜的分析手段来避免它的影响。机遇是任何抽样研究所固有的,不可避免的。

    2.5 依从性 临床医学方面依从性,指的是患者对规定执行的医嘱或科研的试验措施,所接受和执行的客观行为及其程度。如患者忠实地执行医嘱,叫依从性好,否则不依从。许多主客观因素,影响着病人执行医嘱的行为。国外报道,慢性病需要坚持的病例,凡一年疗程者,大约有50%的病例不能坚持而退出试验;剩下的50%左右为依从者,其中达理想治疗目的者,约 65%,可见改善患者对试验的依从性,方能达到目的。前瞻性研究,分析时对纳入对象作相应的交代,最终观察病例不少于试验开始时总病例的80%,最好在90% 以上。衡量依从性的方法虽多,但完善的却不多。改善依从性方法:加强教育,提高患者依从的自觉性;改善试验、医疗服务的各个环节,提高医疗服务质量;改善社会——经济环境,促进患者依从。

    2.6 沾染 沾染属于偏倚的一种。当对照组意外接受了试验组的特有措施,就称为沾染。一般沾染会使两组的疗效差异减少。如观察阿司匹林预防脑动脉粥样硬化症发生暂时性脑缺血及脑卒中的研究,而对照组成员,由于感冒多次用阿司匹林类药物,致使两组疗效差异减小或显示不出来,沾染影响了研究的真实性。

    2.7 干扰 当试验组患者额外接受了与试验措施效应一致的其他处理时,会出现治疗效果的增强,此称干扰。它会扩大两组间疗效差异,同时歪曲了结论的真实性。

    3 选题与设计

    3.1 选题 选题就是选定所欲研究或准备解决的问题。从疾病发生到防治构成疾病效应环,环中病因、发病机理、诊断、治疗、预防等问题均可探索。只要本地区的疾病有特点,就可研究,尤其本地区多发病更应成为科研首选课题。如慢性肺原性心脏病,在四川、东北就很常见。医疗器械生产厂和制药厂为验证新器械、新药价值或效果,按法定程序委托某单位试用,亦可为课题。广泛的医疗实践中发现的新问题,如上世纪60年代陕西省大荔县发现育龄妇女出现绝经的“热热病”, 需立即探索病因及流行原因。某些癌症有高发区,如启东原发性肝癌,河南林县、四川盐亭食管癌,广东的鼻咽癌。不少疾病的病因未解决,如原发性高血压、肿瘤、白血病、特发性血小板减少性紫癜、原因不明的再生障碍性贫血、原发性扩张型心肌病等。文献中前人方法学科学性欠佳,结论不可信,则可部分改进或采用新方法验证。在推进新技术、新方法中有新发现、新体会,或通过改进有新提高,就是科研。当一种药物疗效不高时, 可假设两药合用,常见于治疗高血压、心绞痛、心力衰竭、早搏、败血症、溃疡病等。

    3.2 从科研申请书看选题中几个问题科研种类:基础研究——指以认识自然、探索自然规律为目的,不直接考虑应用目标研究;应用基础研究 ——指以广泛应用前景,但以获取新知识、新原理、新方法为目的的应用理论研究,包括科学数据的收集、整理和评价;应用研究——指以定向或广泛应用为目的, 所进行的新技术、新方法、新知识、新原理或某干预的效果考核的应用实践研究,包括科学数据的收集、整理和评价。不同科研基金的申请书不同,而科学性、创新性、先进性、应用性、效能是选题的原则,现就其中几个问题讨论如下。

    3.2.1 研究项目的科学依据 科研项目的科学依据应从科学意义和应用前景两方面阐述。科学研究就是为了创新。阐述时,考虑该项目预计出现的新气象,并可能出现的新规律,提出新概念、新学说;从国际上看, 属于首创或超过国际先进水平的技术、方法;或者对他人的研究成果或结论有重大补充、修正或发展;从国内看,属于首创并接近或达到国际先进水平的技术、方法;或者为省、市先进水平或接近达到国内先进水平的应用成果。选题要以情报为依据。为此,选题时必须陈述国内外研究概况、水平和发展趋势,学术思想,要突出陈述立论依据、特色或创新之处,要出示主要参考文献目录与出处。

    3.2.2 研究内容和预期处理 研究内容要具体明确, 突出重点解决的问题。科研成果的价值是以效益来体现的。阐述预期成果及提供形式时,若系理论成果,应阐明在理论上解决哪些问题及科学价值;如系应用性成果或基础性资料,应阐明其应用的可能性及效益。要陈述该项目研究成果对医学发展的意义,若国内、国外应用后可获得社会效益或经济效益。

    3.2.3 拟采取的研究方法和技术路线 要论证研究方法、技术路线是科学的、先进的、可行的。要陈述研究工作的总体安排和进度、理论分析、计算、实验方法和步骤,可能遇到的问题和解决方法。要从选择设计方案、设计方法、样本例数、避免偏性、控制混杂、应用统计方法等方面陈述设计严密,收集资料完整,试验对象合格,分析论证合乎逻辑。从课题的难度,复杂性方面形成多中心、多学科协作,保证研究工作如期进行。

    3.2.4 实现本项目预期目标已具备的条件 论证研究人员、研究单位充分具备完成科研项目的各种条件。为此,要陈述既往的研究工作基础,现有的主要仪器、设备,研究人员的学术水平及协作条件,其他协作条件、指导条件,为完成本科研项目所需要的经费。

    思考题(一):

    1 什么是临床医学方面的依从性?如何改善依从性?

    2 某医师欲观察某新药对慢性乙型肝炎疗效,拟从随访的140例患者中随机抽取10人作预试验观察,请提出具体受试人员?

    3 试验设计的基本要素与原则是什么?

    4 什么是沾染?什么是干扰?两者相同点、不同点各是什么?

    5 从提高临床医学研究质量方面考虑,应注意什么问题?

 

    来源：《西部医学》杂志

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