HDL假说并未走入绝境

    在经历了一系列阴性试验结果后，升高高密度脂蛋白（HDL）来降低心血管病发生风险的观念将面临尴尬境地。但脂质研究专家在最近召开的2012欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）会议上坚称，HDL假说并未走入绝境，在这方面的继续深入研究仍是迫切必要的。

    Dr. AlanTall（纽约哥伦比亚大学）在这一主题的研讨会上总结称：“无疑HDL假说正受到挑战，并且也存在很多缺点。但我们不能精华糟粕不分地全部抛弃，我们需要一个创新修正的HDL假说。”

    世界上HDL研究领域的领军人物之一Dr. PhilipBarter（澳大利亚悉尼心血管病研究所）坚信基于HDL的治疗方法必将取得成功，“我不相信最近发表的阴性研究报告能够反驳HDL假说”，他对心脏在线记者说，“我的基本观点是不放弃。在这个研究领域还有许多我们未知的东西。”

    EAS主席Dr. John Chapman（Hôpital de la Pitié-Salpêtrière,法国巴黎）的观点也相似：“毫无疑问现在说放弃HDL太早了，低浓度HDL会增加将近40%心血管疾病的风险，关于这方面世界范围的流行病学数据非常多。但是我们并不知道为什么低浓度HDL会剧增这种风险”。

会不会是下一个研究前沿？

    在降低低密度脂蛋白的方法取得巨大进展之后，增加“好的”高密度脂蛋白的思路自然成为与心脏疾病斗争的下一步方案。受流行病学研究和发现HDL复合物异聚体apolipoprotein(apo)A1Milano的驱动，增加HDL的方法成了下一个圣杯，也被描述为“下一个前沿”和灵丹妙药。apolipoprotein(apo)A1Milano被认为与降低心血管病风险有关，并且血管内超声研究发现其可以反转动脉硬化，使它获得“冠状动脉液态清洁剂”的称号。

    但是事与愿违。HDL增高药物torcetrapib在第一次大规模试验中获得阴性结果，并且产生升高血压的脱靶副作用。最近还有三次已报道的试验结果都质疑升高HDL策略的正确性。包括用烟酸治疗对代谢综合征伴低HDL/高TG动脉粥样硬化干预和对全球健康结局的影响研究，罗氏药物dalcetrapib的dal-OUTCOMES研究，以及几周前发表在《柳叶刀》杂志上的遗传学研究。这项遗传学研究表明能增加HDL水平的基因突变个体心脏病发生的风险并没有降低。这导致纽约时代杂志的封面故事专栏质疑整个HDL假说。

    Tall评论说：“时代杂志文章认为我们在向公众隐瞒关于HDL的事实，这让我感到不安，但确实有部分事实存在。尽管AIM-HIGH和dal-OUTCOMES的研究结果都不尽如人意，但如果把这两者与最近的遗传学研究结果糅在一起，前景看上去就并不好了。我们到了分水岭。我们所有人都乐观的认为只要增加HDL就是有利的，现在看来并不是仅仅升高HDL本身那么简单，我们要关注哪种类型的HDL升高。”

    Tall对心脏在线强调依然存在希望的理由：“流行病学研究提供了有力的证据，我们也证实HDL可以有效促进巨噬细胞胆固醇外流。还有一系列关于这方面的动物实验和人体研究。合成的HDL颗粒已被证实有利于清除动脉内的胆固醇。但这与血循环中少量HDL增高明显不同。我们想确保HDL是空心的，可以容纳胆固醇。到目前为止的升高HDL疗法的大样本实验效果不佳的原因之一可能仅仅增加了已经过载的HDL。

    他建议通过从HDL功能方面来完善HDL假说，如巨噬细胞胆固醇外流与冠状动脉心脏病的关系要比单纯HDL水平密切得多。因此，这个领域仍有希望。

Barter：遗传学研究解释的“缺陷”

    Barter认为目前所做的研究并不能充分验证HDL假说是否正确。Barter说近期发表在《柳叶刀》上的遗传学研究结果解释存在严重缺陷。

    Barter对心脏在线说，CETP基因的突变可以升高HDL，减少胆固醇酯转移蛋白CETP，使心血管疾病发病率明显下降。但是这个基因也会引起LDL的减少，所以好处并不能完全归于HDL。但这正是遗传学研究体现的CETP突变可以降低心血管疾病发病风险的观点。结论就是如果你的CETP活性降低，就会有高浓度HDL和低浓度LDL，心血管疾病发病风险就会下降。

    他指出除内皮酯酶基因之外，《柳叶刀》杂志发表的研究评估只是与HDL增高相关众多基因中的一小部分。内皮酯酶基因能显著升高HDL，但不能减少冠心病风险。这意味着基因突变导致的HDL升高并没有增加或削弱其功能。Barter同意Tall仅检测HDL水平是不够的观点。我们需要了解基因如何影响HDL功能，但这很难去检测。HDL非常复杂。检测已存在物质的数量是无益的，我们需要知道它是怎么起作用的。

HDL诸多功能

    Barter解释说HDL具有许多功能：除了将胆固醇移出巨噬细胞，它可以抑制LDL氧化，促进上皮修复，还具有抗糖尿病、抗炎、抗血栓性能。“我们不知道哪些性能对临床是重要的，也不知道需要检测哪个功能。”

    “一个样本要检测所有指标需要花费$1000，对大样本研究是不切实际的。我们需要对HDL进行更多深入的基础研究，要找出所有这些功能是否互相关联，并且了解糖尿病和肥胖患者HDL的功能组成。”

    他同时指出HDL具有异构性，“HDL有许多亚群，我们不知道哪些亚群功能最强。对于增加HDL的治疗方法来说，我们要分析HDL的哪些亚群和功能是增加的。”

    Barter认为HDL在不同时间发挥不同功能非常重要。“胆固醇外流启动——非常像一种保护性机制——不是唯一的，抗炎和抗血栓性能在这之后会更加重要。”

    他同时指出HDL浓度最主要的预警是环境因素，肥胖、胰岛素抵抗，糖尿病这些因素并没有被纳入遗传学研究。“真实的HDL浓度很大程度上受生活方式的影响，在基因相关的研究中无法控制这些因素。”

    Barter也怀疑低水平HDL是否即意味着确实增加心脏病发生的风险，或者是某种保护性机制的标志物“流行病学研究表明HDL水平可以预测这种风险。就这点而言，HDL水平并无保护性功能。但是这种联系有因果关系吗？即使有其它调节因子，这种关系依然存在。这并不是它的原因，反映了还有我们未知的东西。”

    Barter认为那是不太可能的情况。他指出HDL具有许多保护性的活性，如在动物研究中升高HDL可以减少动脉硬化的发生“或许人类是特殊的，但我认为HDL对人体没有保护性是不可能的，但这点还没有被证实。”

更多大样本outcome trials正在进行中

    在torcetrapib失败之后，很多人认为CETP抑制剂产生了无功能的HDL，但Barter认为这观点并不成立。他说torcetrapib的脱靶毒性是其缺乏有效作用的合理解释，在dal-OUTCOMES研究中，HDL增加了30%，但是对LDL并没有作用，很可能必须同时升高HDL和降低LDL才会产生作用，这与遗传学研究结果一致。

    他说在过去几周关于HDL的争论可以总结为两点：第一，HDL理论仍然没有完全证实，因此不能抛弃；第二，CETP理论也不能放弃，直到发现更好的潜在抑制剂。

    实际上，在评估Anacetrapib通过脂质修饰发挥作用的随机试验中，更有效的潜在CETP抑制剂已经被发现。anacetrapib（默克）可以增加HDL高达140%，降低LDL35%至45%。另一个CETP抑制剂evacetrapib（Lilly）具有相似的作用，也即将开始large-scale实验。Barter说如果这些试验仍没有效果，我只能说CETP抑制剂不是我们要走的路，但是现在下结论太早了。

    另一个大样本试验是解决关于烟酸的争论。心脏保护研究会回答AIM-HIGH没有解决的问题。这项有25,000例患者的研究通过HDL治疗降低血管事件发病率，结果会在明年初公布。但是由于所有这些试验的药物除升高HDL之还有其他作用，并不能证明HDL的假说。

    来源：丁香园

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