医学统计学与临床研究统计设计(三)

第三讲、医学研究中的误差及控制方法 

    误差是泛指原始数据及其统计指标与真实情况之间的差别。在医学科研中，由于事物的个体差异、内外因素的影响，样本的有限性，同时认识能力和观测技术的限制，产生了人们对同一事物的各种观测数据和实验结果不可能都一致，如果研究者对这个问题不予考虑、不予控制，那么，即使对这些资料作了统计处理，出现了明显的效果，也是不科学的，因为它的重复性极差，可能会导致相反的结论。所以，研究者应认识和掌握研究中的各种误差的性质、来源、规律、以及控制误差的方法，对科研工作是有着非常重要的意义。

一、误差的种类及来源 

    在医学研究中，误差的种类较多，一般可以概括为两种属性，即自然误差和人为误差两大类。

（一）自然误差

　自然误差是客观存在的各种误差现象，不以从们的意志为转移，自然误差一般是双向性的（围绕一个中心双向动摇），并且按一定的规律发生。实验设计再好也无法消除自然误差，但研究者能掌握其规律或将它减少到最低限度。

1.抽样误差

    在抽样研究中即使在同一总体中随机抽取若干含量相同的样本，各样本的均数（或率）相互会有所不同，这些样本间的差异是反映了样本与总体间的差异，这种由于抽样而引起的差异，在统计上称为抽样误差。值得注意的是抽样误差是不可避免的，但是有办法可以减少的。

2.个体误差

    个体误差是受试对象（人或动物等）本身所固有的生理、生化或机能方面的差异，所以也叫生物的差异性。例如条件相同的个体在同一指标上的差别，若测量同一批同性别同年龄的不同个体的血压其数值必然存在一定的差异，受试对象的机能方面如视觉、听觉、嗅觉的触觉等感官来判定某项指标时所造成的误差等，即使受试对象是完全健康者，不同人也存在一定感官上的差异，这种差异是不可避免的。 

3.随机测量误差

    随机测量误差是指同一观察对象（如检验标本），用同一方法重复测定时各次结果的差别，在收集资料的过程中，即使方法统一，仪器及标准试剂已经校正，但由于各种偶然因素的影响，造成同一对象多次测定的结果不完全一致，这种误差往往没有固定倾向，而是有的稍高有的稍低，所以也叫做偶然误差。随机测量误差是不可避免的，当测定次数增多时，这种误差可以相互抵消或减少。

（二）人为误差

    人为误差不是自然界必须存在的，是人为造成的误差，这种误差一般是单向性的（只向一个方向动摇），所以又称为偏倚，它的发生没有什么规律。 

1.估计误差

    估计误差是研究者观察结果进行分析和评价时所产生的误差。例如，对待同一事物，由不同人去观察、判断会由于个人的角度、经验、思想方法、知识水平和习惯势力而出不同的结果，尤其是缺乏客观指标的实验，更易发生。在临床研究中，如果医生既知道病人属于哪一组，又知道设计的目的和预期结果是什么，若再用一些主观的或概念不清的观察指标时，很容易发生估计误差。只要我们能够提高科学的严肃性，在技术上精益求精，完全可以减少或消除这种误差的干扰。 

2.心理误差

    心理误差是人的心理因素引起的误差，主要表现为安慰作用，所谓安慰作用是指实验因素以外的其他因素对受试对象引起的有利或不利实验效应的影响。在临床上，它包括医务人员的态度、语言、医疗环境等给病人造成的一切心理和机体的反应。因此，要使实验因素不受病人的心理偏性干扰，就必须消除安慰作用这个重要的非实验因素。在临床上除注意保护医疗制度外，还可以给各组病人同样对待、同样处理，即通过使用安慰剂以消除病人的心理偏性。 

3.系统误差

    系统误差是指某种原因引起的，使观测值不是分散在真值的两侧，而是带有方向性和系统性，即重复实验的观测值大部分比真值偏高或偏低，所以是一种恒定误差。例如医生掌握疗效标准偏高或偏低，实验组与对照组有条件不一致，可使观察结果成倾向性偏大或偏小。再如仪器误差、方法误差、试剂不纯或变质、周围环境的改变等都可能造成系统误差而影响原始资料的准确性，因此力求避免系统误差。 

4.条件误差

    条件误差是由于实验条件不同而引起的误差，这种误差既包括实验组与对照组的组间条件不同所造成的误差，仪器、操作用具、室温、照明、声响、季节及饲养动物情况等非实验因素，如控制不善就会造成非实验因素与实验因素的交叉，以致无法判定结果的差异来自何种因素。若实验组处于有利条件时，容易出现假阳性错误；若实验组处于不利条件时，容易出现假阴性错误。因此，要求科研人员能认真对待，保证实验条件的恒定，借以控制不种误差。 

5.分配误差

    分配误差是进行分组时产生的误差。例如，将受试者分为甲乙两组，尽管各种情况基本一致，但仍存在着谁到甲组谁到乙组的问题。避免这种误差的办法是按随机原则分组。 

6.非均匀误差

    非均匀性误差是由于抽取样本不均匀所引起的误差。例如要调查我国成年男子的平均身高，在北方的农村和南方的城市各抽取一部分，再在西北地区抽取的壮年人多，在西南抽取的青年人多，这样一个样本是非常不均匀的。为了避免非均匀性误差，可采用分层抽样法，使样本既有广泛性，又注意到它的均匀性，从而保证其具有一定的代表性。 

7.顺序误差

    顺序误差是由于实验时不改变顺序所引起的误差。例如，用针刺A、B、C三组不同病型的病人，测量某些生理指标的变化。每次总是按A、B、C顺序进行，操作者的手法又总是由重到轻，最终结果的差异就很难区分是因病型不同引起的，还是手法轻重隐蔽在顺序之中所致。因此，实验时必须注意各组顺序，用随机的方法决定，这样可以控制顺序误差的发生。 

8.过失误差

    过失误差是由于在调查、操作、登记、汇总、计算过程中过失造成的误差。这种误差所产生的影响往往比其它的误差大得多，必须严格防止，一旦发现，应立即纠正，无法纠正者予以剔除，如果过失误差太多、太严重，而又无法纠正时，只能重任。 

9.统计误差

    统计误差是指由于运用统计分析方法不当而出现的误差，应予以重视。 

二、临床医学研究中误差的控制 

    误差在临床医学科研中的影响是广泛而深刻的，有的表现明显，有的表现隐蔽，需要研究者在科研设计、科研过程及科研结果分析等各个阶段中都要十分重视实验误差问题。因为，误差控制的好坏直接影响实验的精确度，也就是关系到科研结论的正确与否的可靠程度。

1.消除过失误差的方法

    （1）必须有完整的原始记录；（2）建立严格的核对检查制度；（3）制定统一的操作规程；（4）要有实事求是的科学作风。

2.纠正系统误差的方法

    （1）校正量具、天平法码、滴定管、吸管、比色管及比色计等都要经鉴定后使用。

    （2）做阴性及阳性标本的对照。试剂不纯或变质，通过阴性、阳性标本对照可以及时发现并纠正。

    （3）用各种方法互相参照。尤其在建立新方法时应与公认的标准方法进行比较，或用回收试验法，以测定新方法的系统误差大小。

    （4）用参照标准检验。用经有关部门鉴定和标明已知含量的参照标准血清作测定的对照，可以消除某些系统误差。

3.减少随机测量误差方法

    （1）要思想集中、工作细致，严格按照操作规程进行操作。

    （2）固定使用已经校正的仪器。

    （3）必要时重复测定取均值。 

4.严格遵守对照、随机和重复原则以减少抽样误差。 

5.采用“盲法”试验，减少心理误差。

    在受试者和医生都知道试验内容的公开性临床试验中，由于心理因素的作用，往往使疗效评价产生偏性，如试验维生素C预防感冒的作用，服用维生素C的受试者可能会感到患感冒的间隔时间变长，即使患了感冒也感觉症状很轻。同理，如医生对某药的治疗效果有好感，则对该药的疗效评价时会自觉或不自觉地带有倾向性。因此，“盲法”试验是临床试验中减少心理偏性的常用方法, 具体有单盲和双盲试验之分。所谓单盲试验就是仅仅医生知道受试者所接受的处理，单盲法可避免受试者自诉病情所致的偏性，但不能避免医生评价疗效的偏性。所谓双盲试验是指受试者和评价疗效的医生均不知道受试者所接受的处理。双盲法可以大大减少受试者主诉和医生作疗效评价时的偏性。

    在“盲法”试验中，经常会用到没有药理作用的安慰剂。虽然，应用安慰剂会造成一些医学伦理问题，但在以下两种情况下仍可使用安慰剂。①没有比安慰剂更好的疗法作为标准对照②安慰剂不会加重病情，并且可能产生一定疗效，如镇静、安眼等。“盲法”试验要比公开性试验复杂，不仅需要严密的组织，还要有一定的技术方法，如不同的药剂，在外形、气味、包装等方面应完全相同。此外，在随机分组时，每个受试者编试验号，医生根据试验号按预先制定好的方案随机分组。如有好几种药剂，这些药除在制做上完全相同外，还应编号并按号给药。

6.提高受试者对处理或医嘱的依从性

    受试者执行或不完全执行应接受的处理，也是临床试验偏性的一个来源，提高依从性的常用方法有：

    （1）简单明确的医嘱。

    （2）为患者制定简便易行的服药时间表。

    （3）必要的操作示范。

    （4）让患者交回未服用完的药品。

    （5）监督或检查。

    （6）监测血液或尿液标本。 

    （7）避免报告偏倚

    报告临床试验结果时一定要提供足够的信息全面反映临床试验的设计、数据采集和统计分析过程，以使读者在理解上不产生偏性。例如在报告中，应说清楚试验主要想解决什么问题，有哪些检验假设，选择哪些指标作为效应指标，如何测量这些指标，受试者的来源及入选标准和剔除标准等。为了使读者能对试验结果作一些合理的推论，受试者的人口学特征和进入试验的比率也应给予说明，并提供干预措施的执行过程和对受试者的随访程序。实验设计中的关键步骤一定要描述清楚，如统计分组方法，有无“盲法”试验，估计样本的基本假设和计算方法等。除此之外，临床试验报告还应对以下三个问题作特别认真的分析。

    （1）试验是否按照计划进行

    任何一个临床试验，最根本的问题是各对比组具有可比性。因此，在报告临床试验结果时，应对照试验计划，检查试验过程有无意外情况及有无采取相应的措施。

    （2）与其他试验结果比较

    临床试验结果应有合理的专业解释，与其他同类型的试验应有一致的结果，在与其他试验对比时，应注意比较研究人群是否相同，在研究人群相同时，再比较试验结果的差异。在报告中最好给出效应指标的可信区间，以便和多个同类型试验结果比较。

    （3）临床意义如何

    有意义的临床试验，其结论应能适用于相应的研究人群或一般人群。在作推论前，应说明样本对研究人群的代表性，并用假设检验的P值说明统计推论的可靠性。同理，对于干预措施的潜在作用也应作较透彻的分析，如一种降低血脂的疗法是否可降低心血管疾病的发病率？此外，费用－效益分析也是反映试验结果临床意义的一个方面。
 
    来源：中国临床试验论坛

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