新的心肌保护治疗：挫折和未来承诺

北京大学人民医院心内科 刘健 王伟民

      2006年10月24日上午，在TCT主会场的全体会议上，William W. O’Neill教授作了题为“新的心肌保护治疗：挫折和未来承诺”的精彩演讲。他着重就有关急性心肌梗死（AMI）治疗中尝试的新药物或者经导管治疗方法学的疗效评价、药物洗脱支架（DES）在AMI中应用的荟萃分析以及当今对于AMI的PCI治疗的主要观点等方面进行了全面和富有指导意义的阐述。

      一、急性心肌梗死新的心肌保护治疗

      Ross医生等在2002年ACC发表的AMISTADⅡ研究显示，分别给予心肌梗死患者安慰剂及腺苷50mcg/kg、70 mcg/kg治疗，心肌梗死面积具有降低的趋势（26％，23％，11％，P=0.03）。患者的无事件生存率，腺苷组减少了16％，安慰剂组减少了18％，但是无显著性差异（p=0.08）。

      APEXAMI研究中，将发病6小时之内、前壁和大面积的下壁心肌梗死，并计划行直接PCI治疗的8500名患者，随机、双盲分为两组，一组为安慰剂弹丸式注射＋持续注射24小时，另一组为Pexelizumab 2mg/Kg弹丸式注射＋0.05mg/Kg/h持续注射24小时。主要终点为90天的全因死亡。结果显示，Pexelizumab组相对于安慰剂组显著降低了死亡率（3.2% 比 7.4%, p=0.018）。

      1996年，Duncker医生等人的研究探讨了心肌温度对梗死面积的影响。结果显示，随着心肌温度的降低，心肌梗死面积百分比亦呈良好的线性降低（p<0.001）。2003年TCT大会上公布的COOL AMI研究结果显示，在低温治疗组（15名），如果将血管内温度降至35℃以下，相对于安慰剂组（59名），显著降低梗死面积（9.3%比 18.2%, P= 0.05）。
     
      目前，在临床上应用了一种称之为TherOX- AO的系统，该系统可以通过导管系统将较高浓度的氧输入心肌梗死的梗死相关动脉。2003年完成的AMIHOT研究，其设计为急性心肌梗死的患者（前壁心肌梗死或者下壁心肌梗死具有对应导联ST压低者），发病小于24小时，接受直接PCI，或挽救性PCI治疗（治疗前TIMI血流<2级）。分为再灌注标准治疗组和高氧灌注90分钟治疗组，分别接受ST段监测、SPECT扫描及超声等检查。研究结果显示，心肌梗死小于6小时组，采用AO系统高氧治疗，室壁运动（RWM）积分指数明显得到改善（0.75 比 0.54,P=0.03）；ST回落亦明显优于对照组；左室的梗死面积百分率显著减少（9比 23 ,P=0.04）。

      在急性心肌梗死发生后，心肌组织可以分为3个区域，即中心坏死区、周围缺血区以及正常心肌区。缺血区域中存在顿抑，仍然存活的心肌细胞的命运将取决于心肌氧的供应和需求的平衡。随着冠脉阻塞时间的延长（3小时至96小时），中心坏死区域将逐渐从心内膜下向心外膜下扩展。基于上述情况，Osiris等人进行了骨髓干细胞的治疗尝试。他们抽取骨髓后，经过两个阶段的体外培养，经过监测后存入供体细胞库的不同中心内。随后将不同细胞库中的不同细胞再经过两个阶段的培养，经过监测后，最终制成不同规格的产品（细胞）用于治疗。

      二、药物洗脱支架（DES）在急性心肌梗死治疗中的应用

      目前有关药物洗脱支架在急性心肌梗死应用的随机、对照临床试验主要包括STRATEGY研究（175例）、TYPHOON研究（700例）、AESAMI研究（320例）（前三者为Cypher支架）以及PASSION研究（620例）和HORIZONS研究（3,000例）（后两者为Taxus支架）。荟萃分析来看，在死亡率方面，DES相对于金属裸支架（BMS），STRATEGY研究（8% 比 9％）、TYPHOON研究（2.3% 比 2.2%）、AESAMI研究（1.9% 比 4.3%）及PASSION研究（4.6% 比 4.5%）均无显著性差异；在再梗死方面，STRATEGY研究（7% 比 9％）、TYPHOON研究（1.1% 比 1.4%）、AESAMI研究（1.8% 比 1.8%）及PASSION研究（1.7% 比 2.0%）亦均无显著性差异；支架内血栓方面，STRATEGY研究（0% 比 3％）、TYPHOON研究（3.4% 比 3.6%）、AESAMI研究（3.1% 比 3.7%）及PASSION研究（1.0% 比 1.0%）均无显著性差异；在靶病变血运重建方面，STRATEGY研究（6% 比 20％）、TYPHOON研究（3.7% 比 12.6%）、AESAMI研究（4.3% 比 11.2%），显示了DES具有明显优势，而PASSION研究中（5.3% 比 7.8%）两组仍无显著性差异。使用Cypher支架的TYPHOON研究达到了试验设计的主要终点，即靶血管失败（TVF）。随访360天，显示DES相对于BMS，使TVF显著降低了49％（14.3% 比 7.3%, P= 0.0036）。2005年发表的PREMIRE研究，从2003年1月至2004年6月间，入选了769名前壁心肌梗死接受直接PCI治疗的患者，其中197名患者接受了大于1个DES（雷帕霉素或紫杉醇支架）的治疗，572名患者仅接受BMS治疗。随访6月显示，DES增加了急性心肌梗死患者的死亡率（DES 3.6% 比 BMS 1.2%, P=0.04）。目前正在进行的HORIZONS急性心肌梗死研究，计划入选3400名急性心肌梗死，接受直接PCI治疗的患者，随机分为抗栓治疗观察组（普通肝素＋GPIIb/IIIa拮抗剂组与比伐卢定＋酌情GPIIb/IIIa拮抗剂组）和支架治疗观察组（TAXUS支架组与EXPRESS金属裸支架组）。该试验目的为证实两种假设，即比伐卢定相对于普通肝素＋常规GPIIb/IIIa受体拮抗剂，可以减少30天，包括死亡、再梗、TVR、中风及主要出血的复合终点；以及采用基于聚合物的慢释放型的紫杉醇洗脱支架（TAXUS） 将减少1年缺血驱使的TLR。

      三、2006年急性心肌梗死PCI治疗策略
  
      直接PCI，最应该选择的策略；易化PCI，没有被证实存在益处。溶栓治疗可能使该策略存在潜在害处。此策略仅在发病较早（小于1小时），而介入治疗被延迟时可以考虑使用；溶栓失败的挽救性PCI，此策略在中等大面积心肌梗死时被证实具有临床的益处。支架治疗优于PTCA术；成功溶栓后即刻行PCI治疗，研究显示比仅严密监测具有更好疗效。但是，PCI治疗的最佳时间并未确定。研究显示，如果联合氯吡格雷，溶栓药物和阿昔单抗治疗具有更好的疗效。

      最后，O’Neill教授幽默地引用了美国总统George W. Bush有关伊拉克战争的一句话作为他演讲的结束语，即“没有人讲过这一切将容易进行，同时，没有人正确”。的确，针对急性心肌梗死治疗最佳治疗策略的选择，以及各种更好地保护心肌组织的方法优劣的尝试，仍需要我们不断从更多、更有意义的试验中找到最终的答案。