稳定型冠心病治疗谁主沉浮： FFR 指导PCI 抑或单纯药物治疗？

文 /  郭丽君 张永珍 崔鸣 北京大学第三医院

郭丽君　北京大学第三医院；心内科副主任，主任医师，副教授，博士研究生导师；北京大学第三医院中央党校园区副院长，综合内科主任；北京医师协会心血管内科专业委员会委员，北京市心血管介入质量控制和改进中心专家委员会委员；《中国介入心脏病学杂志》编委等。

编者按：在早前关于稳定型冠心病（SCAD）的一些研究中，有关减少患者死亡、心肌梗死（MI）等主要终点指标中未显现出PCI 对于SCAD 的治疗显著优于强化内科药物治疗（OMT）的统一结果，因而使PCI 在SCAD 的治疗上一直存在争议。然而，近年也有一些研究提示SCAD 患者的预后与心肌缺血及程度密切相关，并证实有中重度心肌缺血的SCAD 患者，同时给予PCI 治疗，可较OMT 更多地缓解症状、提高生活质量，亦可减少死亡和MI 风险。而随着心肌流量储备分数（FFR）的出现与发展，更多相关证据提示我们“狭窄不代表心肌缺血，同等程度的狭窄不等于同样程度的心肌缺血”。FAME 研究的2 年随访也更进一步发现FFR 指导PCI 组较OMT 组有更低的再发心肌梗死率。由此，对于开篇所谈及的争议，领域内的诸多相关研究及临床经验或都为医生提供了有关SCAD 最佳治疗策略的参照。下文中北京大学第三医院的郭丽君教授提出了有关SCAD 的制定最佳治疗策略流程并分析了相关循证依据。

临床稳定型冠心病(SCAD) 的诊断包括了部分非心源性胸痛患者。基于冠脉造影（CAG）冠脉管腔固定狭窄≥ 50% 定义的SCAD 提高了诊断的准确性。目前，SCAD 治疗指南首推强化内科药物治疗（OMT）为最佳选择，而对经皮冠脉介入治疗（PCI）推荐级别有限。基于SCAD的治疗目标，与OMT 相比，先前的研究没能一致地证实PCI 能减少患者死亡、心肌梗死（MI）等“硬终点”指标。因此，SCAD 患者是否需要PCI 治疗一直存在争议。笔者将结合文献从以下列三方面进行评述。

一、SCAD 单纯OMT 是否足矣？

动脉粥样硬化不是局灶性疾病，SCAD 患者也往往有冠脉多支或多处广泛的动脉粥样硬化。死亡等冠脉事件多与斑块不稳定有关，预防事件的关键不是减轻或消除严重的狭窄，而是稳定斑块，防止血栓形成。抗血小板、控制血脂等危险因素、β- 受体阻滞剂、硝酸酯和（或）钙拮抗剂等药物治疗有改善患者症状、控制病变进展、稳定斑块和预防恶性事件的作用。SCAD 冠脉病变相对稳定，大规模随机对照试验(RCTs) 表明SCAD 患者预后较好，年全因病死率仅为1.5%，故大多数专家学者主张单纯OMT 足以达到减轻症状的目的，不必考虑死亡率等硬终点。反而，PCI 只能解除局部的管腔狭窄，甚或还可能因干预部位斑块挤压变形导致斑块破裂或斑块内出血、脱落、组织激活物暴露、凝血系统激活，引起炎症因子和局部组织因子释放，从而加速动脉粥样硬化进程和促发斑块不稳定；而且PCI 直接相关并发症也会导致死亡等恶性事件。在SCAD 患者中进行的COURAGE 研究和近期发表的Meta 分析结果支持SCAD 单纯OMT 足以的观点。前者入选2287 例有心肌缺血和明显冠脉狭窄的SCAD 患者，在4.6 年间的随访期内，OMT 加上PCI 治疗在全因死亡和（或）MI 等终点上并不优于单纯OMT。后者是2012 年发表的一项纳入了8 项前瞻性RCTs 共7229 例患者的Meta 分析，平均随访了4.3 年，结果PCI 在减少SCAD患者死亡率、非致命性MI、计划外血运重建或心绞痛等方面均不优于单纯OMT。然而，研究认为，SCAD 患者的预后与心肌缺血及程度密切相关。多支血管病变、左主干病变、左室射血分数＜35%和心肌缺血面积＞15% ～20% 是预后不良的主要高危因素。SPECT 缺血面积＞20% 的SCAD 患者平均1.9 年的死亡风险是无心肌缺血患者的9 倍以上。2003 年来自美国的研究提示，有SPECT 中、重度心肌缺血（缺血面积＞10%）的SCAD 患者PCI 治疗较比OMT 显著降低心源性死亡，两种治疗缺血面积＞20% 的患者1.9 年的死亡率分别为6.7% 和2.0%。COURAGE研究同位素亚组分析也显示，心肌缺血面积越大，患者预后越差，PCI 较OMT 治疗更能减轻心肌缺血的程度，心肌缺血面积减少≥ 5% 的患者死亡和心肌梗死的相对风险减低53%。新近德国学者的Meta 分析，纳入了17 个RCTs，共7513 例有症状或缺血证据的SCAD 患者，3675 例接受PCI 治疗，3838 例接受单纯OMT，平均随访51 个月。统计数值显示PCI降低全因死亡风险20%（OR = 0.80，95% CI.0.64~0.99），降低心源性死亡风险26%（OR = 0.74，95% CI.0.51~1.06）。美国纽约地区9586 例SCAD 患者（89% 接受PCI，其中74% 使用DES）的注册资料回顾性分析表明，随访4 年发现与常规药物治疗相比，PCI 明显降低死亡与MI 联合终点(16.5% vs.21.3%) 及死亡(10.2% vs.14.5%)、MI(8.0% vs.11.3%) 和非计划血运重建(24.1%  vs.29.1%)。加拿大安大略省对1625 例SCAD 患者进行回顾性分析显示，符合美国2012 年更新的冠脉血运重建适用标准而接受PCI 治疗的患者(991 例，61%)，平均随访3 年，与药物治疗相比，适宜组血运重建明显降低死亡和再次ACS 的风险(HR = 0.61)，而不确定组和不适宜组则无此益处。这些研究结果明确地警示我们部分SCAD 患者，即有中重度心肌缺血的SCAD 患者，单纯OMT 尚不足以实现治疗目标，同时给予PCI 治疗，既可更多地缓解症状、提高生活质量，又可减少死亡和MI 风险。

二、如何评价心肌缺血？
      上述的证据表明心肌缺血影响SCAD 患者的预后，中重度心肌缺血的SCAD 患者可从PCI 治疗中获益，故确定SCAD患者是否存在心肌缺血及程度和明确病变与心肌缺血之间的关系至关重要。先前认为CAG 显示的固定冠脉管腔狭窄可客观地反应心肌缺血，对直径狭窄≥ 70% 的狭窄病变应给予PCI 治疗。然而冠脉循环的自身调节功能十分强大，心肌能获得的最大血流量是其静态的4 ～6 倍。近些年病变功能学评价指标——心肌流量储备分数（FFR）的应用提示，解剖狭窄并不代表心肌缺血。FAME 研究的相关分析显示，CAG 直径狭窄50% ～70% 的病变中35% 与心肌缺血有关，而直径狭窄71% ～90% 的病变中20% 并不诱发心肌缺血。现有研究证实经FFR 确定的非诱发缺血的病变OMT 预后良好。这些冠脉循环的生理学基础和临床实践告诉我们：狭窄不代表心肌缺血，同等程度的狭窄不等于同样程度的心肌缺血。推荐应遵循指南要求，对SCAD 患者积极行无创性心肌缺血评估，而对无缺血证据的CAG 临界病变（笔者建议直径狭窄30% ～90%）患者术中应进行FFR 病变功能学评价。

三、如何选择从PCI 治疗获益的SCAD 患者？

FFR 被定义为微循环最大充血状态下冠脉狭窄远端与近段血管内平均压力的比值，正常值为“1”。FFR ＜0.75 确定病变诱发心肌缺血的特异性100%，FFR ＞0.80 排除病变诱发心肌缺血的准确性达95%。DEFER 研究5 年随访结果证实了对FFR ≥ 0.75的病变推迟PCI 的安全性。FAME 研究在有CAG 至少两支血管直径狭窄≥ 50% 的患者中，评价FFR 指导PCI（FFR ＜0.80 时PCI）和CAG 指导PCI（狭窄≥ 50% 即PCI）对患者预后的作用。与CAG 指导PCI 组相比，FFR 指导PCI 组1 年MACE 发生率(13.2%vs.18.4%，P  =0.02)、心源性死亡和心肌梗死率(7.3% vs.11%，P  =0.04) 和MACE 总数(76 与113，P  =0.02) 均较低，并减少了支架数量和对比剂用量、降低了治疗费用和住院时间。2 年的随访结果与1 年时结果类似，并进一步发现FFR 指导PCI 组有更低的再发心肌梗死率(6.1% vs. 9.7%，P  =0.03)。分析事件与FFR 指导未处理病变的关系证实：仅0.2% 的再发心肌梗死和1.9% 的血管重建与先前未处理病变有关。2012 年发表的FAME Ⅱ研究目的是在SCAD 患者中，验证FFR 指导PCI 的患者预后优于单纯理想内科治疗。计划入选患者1632 例，随访2 年，因中期结果发现FFR 指导PCI 较内科治疗具有明显的终点事件优势而提前终止。实际入选患者1220 例，888 例因存在FFR<0.80 的病变接受随机分组，平均随访7 个月，发现PCI 较单纯内科治疗显著降低一级终点发生率（4.3% vs.12.7%，HR = 0.32，95% CI.0.19~0.53，P <0.001），这主要源于急诊血运重建率的降低(1.6% vs.11.1%，HR = 0.13，95% CI.0.06~0.30，P <0.001)，特别是PCI 组较少因心梗和心电图缺血而驱动急诊血运重建。这些严格设计的RCTs证实了FFR 指导PCI 的可行性，FFR 定义的心肌缺血的SCAD 患者能从PCI 治疗中获益，接受FFR 指导PCI 治疗的患者预后优于CAG 指导PCI 的患者。综上，笔者认为SCAD 的最佳治疗策略制定流程应是，遵循指南推荐，充分利用无创性心肌缺血检测技术或CAG 术中FFR 病变功能学检测，评价患者是否存在心肌缺血及其程度，对有CAG 固定狭窄但无功能缺血病变存在的患者只给予强化内科治疗，控制疾病进展和预防恶性事件发生，而对存在诱发心肌缺血病变的患者在内科治疗的基础上，给予FFR 指导的PCI 治疗，更多地减少心肌缺血程度，提高生活质量，以期减少死亡、心梗等预后指标。