PLATO 研究的几 点体会

    替格瑞洛是一种具有可逆性的、可直接作用的口服二磷酸腺苷受体P2Y12 拮抗剂，比氯吡格雷有更快、更强和更稳定的P2Y12 抑制作用。一项剂量指导（dose-guiding）试验显示，使用替格瑞洛90mg 或180mg 每日2 次与使用氯吡格雷75mg 每日1 次相比，出血发生率无显著差异。然而，基于24 小时动态心电图（Holter）监测显示呼吸困难和室性间歇发作（使用替格瑞洛时更常发生）呈剂量相关性，因此，在进一步的研究中，将替格瑞洛的剂量选择为90mg，每日2 次，进行此项血小板抑制和患者终点事件（PLATO）研究以确定在因急性冠脉综合征就诊的广泛患者群中，替格瑞洛在预防血管事件和死亡方面是否优于氯吡格雷。PLATO 研究经过临床试验得到最终结论认为：在有或无ST 段抬高的急性冠脉综合征患者中，与氯吡格雷治疗相比，使用替格瑞洛治疗可显著降低血管原因死亡率、心肌梗死和卒中发生率，同时不增加总体主要出血发生率，但非操作相关出血发生率有所增加。

   PLATO 研究的成功实施，具备了以下若干特点。

   一、规范的操作流程

   PLATO 研究由学术成员和赞助方代表组成的执行和运作委员会设计，并监督实施；由独立的资料和安全性监督委员会监督，而且其有权使用揭盲资料；由赞助者协调资料管理。统计学分析由全球临床研究（一个合同研究组织）与学术中心的研究者及赞助者合作完成，他们都有充分的权利使用最后的研究资料。原稿由执行和运作委员会主席起草，这些主席是学术方面的作者，保证本报告资料的准确性和完整性。PLATO 研究的设计由相应的国家和机构管理当局与伦理委员会批准，所有的参与者都提供了书面知情同意书。

   二、随机对照试验设计

   PLATO 是一项多中心、随机、双盲研究。这种试验设计将研究对象随机分组，对不同组实施不同的干预，以比较效果的不同。良好设计的随机对照临床试验永远是金标准，提供的数据质量比其他任何试验都要高，降低治疗偏倚，即治疗的效果是由所研究产品产生的，而不是由于疾病自愈、人为因素或其它治疗手段产生的。

    四、ITT 原则
    PLATO 研究对所有随机入组患者进行意向性分析（Intention-To-Treat, ITT）。在ICH-E9 中，所谓ITT 原则主要是基于处理意向（即临床试验的设计方案），同时也考虑实际的处理情况对受试者进行评估。因此，分配到任一处理组中的受试者都应当作为该组成员被随访、评估和分析。ITT原则意味着临床试验的原始分析应该包括所有经过随机化安排的受试者。具体操作为：将受试者随机分为试验组和对照组；分到新药组的受试者如要求采用标准疗法应予同意；最后，当比较两组疗效时，应将原先分到试验组而后来转到对照组的受试者的数据仍旧放回到试验组去进行统计分析。这种方法的优点是缓解了随机分组与知情同意的矛盾，而且其思路的本身具有启发性。其局限性在于，当拒绝接受新疗法的受试者的数量不小时，新疗法的疗效可能被歪曲，检出差异的功效会降低。PLATO 研究中ITT 原则的施用保证了整个试验治疗（或处理）的效应得到了最佳的估计。

    五、COX 比例风险模型
     PLATO 研究主要终点变量为至首次出现血管原因死亡、心肌梗死或卒中复合终点的时间。考虑到12 个月时氯吡格雷组事件发生率为11%，估计需要发生1780 例次此类事件，才能有90% 的把握度检出替格瑞洛组主要终点发生率的相对危险比氯吡格雷组降13.5%。试验中采用Cox 比例- 风险模型对主要和次要终点数据进行分析。Cox 比例风险回归模型（proportional  hazards  regression  model），简称Cox 模型。该模型是一种多因素的生存分析方法，它可同时分析众多因素对生存期的影响，分析带截尾生存时间的资料，且不要求估计资料的生存分布类型。统计模型的准确施用为该试验的成功提供了保证。

    六、分级检验次要终点
    为解决多重检验问题，PLATO 研究安排了分级检验顺序，逐一检验次要复合有效性终点。检验次序按试验前指定的顺序，直至发现两个治疗组间出现第一个非显著性差异，而后出现的次要终点变量即使为显著性结果，仍不考虑具有统计学意义，即“名义显著”。这种方法一定程度上缓解了多重检验假阳性错误增高的问题，在应对大量的次要终点变量检验时提供了一种有效的应对策略。