也谈药物洗脱支架的安全性

阜外心血管病医院 高润霖

      不久前在西班牙巴塞罗那召开的世界心脏病学大会（WCC）和欧洲心脏病学年会（ESC）上，Camenzind 医师报告了一项关于第一代药物洗脱支架（DES）——雷帕霉素洗脱支架（Cypher）和紫杉醇洗脱支架（TAXUS）安全性的荟萃分析，该研究汇总了已发表或公布结果的DES与裸金属支架（BMS）的随机对照研究，结果表明：在支架置入3年内死亡和Q波心肌梗死(MI)发生率在Cypher 支架组较BMS对照组有小且有意义的增加（6.3%比3.9%， P=0.03），而TAXUS与BMS对比差异无统计学意义（2.6%比2.3%）。Nordmann医师报告的另一项荟萃分析则表明，心脏死亡及支架血栓发生率在DES和BMS组差异无统计学意义，但Cypher支架组在2年和3年时间点非心原性死亡明显高于BMS组，而TAXUS组未见明显差别。该两项研究报告以后，会场内外讨论热烈，一些大众媒体也争相报道，一时间成了热点。在舆论的影响下，一些患者产生了DES恐慌，甚至表示拒绝接受置入DES，一些医生也感到茫然，不知道该给患者置入何种支架了。

如何看待DES的益处及安全性呢？

      首先，自DES上市以来，随机临床试验及真实世界的注册研究已经证实DES可明显降低再狭窄率及靶病变重建率，这种作用至少持续4年未见减退。根据最近发表的一项DES与BMS随机对照临床试验的荟萃分析，DES可明显降低再狭窄和主要心脏不良事件(MACE)的发生率，而病死率、Q波MI和支架血栓发生率在两组间差异无统计学意义。一项根据10个随机临床试验的积累资料进行的安全性分析表明，DES和BMS组支架内血栓发生率无显著差别，认为至少在适当的抗血小板治疗的情况下，DES并不增加支架血栓的危险。但近年来在真实世界的临床应用之中陆续有DES置入后晚发血栓形成导致MI和死亡的报道，这种情况尤其在停用氯吡格雷以后发生。晚发血栓可发生在支架置入1年甚至2年以后。病理发现DES置入后有内皮化延迟，并认为可能是晚发血栓形成的原因。这些现象在过去裸金属支架时代鲜有报告。在2006年美国心脏病学年会（ACC）上报告了BASKET-LATE研究结果，在置入DES和BMS半年以后均停服氯吡格雷，结果在此后一年的随访中DES组死亡及MI发生率明显高于BMS组（4.9%比1.3%，P=0.01）。这些研究和报道提示DES可能存在晚发血栓形成的危险，尽管发生率很低，但可造成严重后果，应引起医生的关注。此次WCC上Camenzind 和Nordmann医师的报告震惊了整个心血管学界。这两个荟萃分析对DES的远期安全性问题再次提出了质疑，然而对其结论还需慎重评价。
     
      Camenzind的分析中未显示各时间点的样本数，其分析很可能应用了文献报告的综合数据，而不是患者水平的数据。作者选择的终点是死亡和Q波MI，而在长时间随访中以心脏死亡和全部MI作为支架血栓的替代指标似乎更为合理。另外，由于各个临床试验中应用的终点意义不同及研究人群的不同，在DES之间不能进行比较。Nordmann 的分析与Camenzind不同，心脏死亡和支架血栓发生率在DES和BMS组差异无统计学意义，非心脏死亡仅在第2年和第3年时间点Cypher支架组高于BMS组。由于非心脏死亡数目很少，统计学对这种较少发生的事件的比较把握度显然不够，抽样误差完全可能存在。该研究也应用了文献报告的综合数据，但由于TAXUS已发表资料仅能反映心脏死亡，非心脏死亡的资料由厂家提供给作者进行分析；另外，该研究未包括Cypher研究中全部4个随机临床试验4年的随访结果。显然这两个研究的结果还有待进一步确认。

      最近，美国食品及药品监督管理局(FDA)在答复媒体有关DES不良事件的质询时声明，从2003年和2004年DES在美国市场上市以来，FDA一直严密监测并将继续监测DES。在这一刻，FDA相信冠状动脉DES使用在经FDA批准和与制造商进行的关键临床试验相类似的临床和解剖特点的患者仍然是安全和有效的。FDA已批准的适应证是：Cypher支架适用于有症状的冠心病患者，自身冠状动脉原发病变长度≤30 mm, 参照血管直径≥2.5 mm, ≤3.5 mm的血管；TAXUS支架适用于有症状的冠心病患者，自身冠状动脉原发病变长度≤28 mm，参照血管直径≥2.5 mm，≤3.75 mm的血管。

      就目前文献报告，笔者认为DES置入后的晚发血栓问题的确值得关注，但发生率很低。另外，除Camenzind和Nordmann建立在不完整资料基础上的分析外，其他荟萃分析并未显示DES与BMS在死亡及MI发生率方面有差别。因此，不必引起恐慌。应当对现有临床试验的病例及真实世界注册研究病例进行长期随访观察，以更好地确定DES的远期安全性问题。至于DES置入后内皮化延迟的原因还需进一步研究，可能与药物有关，也可能与携载药物的聚合物等有关。药物抑制平滑肌细胞增生也可能抑制内皮细胞愈合，致使某些患者内皮愈合延迟。第一代DES应用的聚合物是不能降解的，聚合物可能是影响内皮愈合的一个因素，有报告聚合物可发生过敏反应而使内皮化延迟，并导致晚发血栓形成。目前正在研究新的药物，选择性抑制平滑肌细胞增生而不抑制内皮细胞愈合；可降解聚合物涂层药物支架也已上市，全部可降解药物支架的研制也在考虑之中。第一代DES有某些不足之处，但绝不意味DES时代的终结，而将成为新突破的起点。

      目前阶段，DES还是应该用于再狭窄高危并有证据显示DES安全、有效的患者和病变，如糖尿病、小血管、长病变、分叉病变、慢性完全闭塞病变及BMS置入后再狭窄病变等，对于直径≥3.5 mm的孤立性病变，尤其病变较局限者，仍可考虑应用BMS，在同一患者不要置入过多DES。对于近期准备非心脏手术及不能耐受长时间双重抗血小板治疗的患者则应置入BMS。对置入第一代DES的患者一定要坚持规律服用氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗，双重抗血小板治疗的恰当方案现在仍未能确定，目前的指南规定半年至一年，对于高危患者及复杂病变可能不够，若患者不出现副作用建议延长给药时间，至于究竟给予多长时间，目前尚无临床试验证据，可根据患者个体化情况酌定。

      2006年10月22－27日在美国华盛顿召开的经导管心血管治疗学(TCT)大会上，Leon和Stone医生报告了Cypher支架和TAXUS支架9个随机临床试验4年随访资料基于患者水平的荟萃分析。结果表明，全因死亡、心脏死亡、心肌梗死（MI）和死亡或MI发生率无论Cypher支架还是TAXUS支架与相应的裸金属支架对照组对比均无显著差别。另外，TCT会议还报告了支架血栓的新定义，该定义将支架血栓分为确定的(definite/confirmed)，即急性冠状动脉综合征经造影确定支架血栓闭塞或病理证实急性血栓；可能的(probable)，即30天内不能解释的死亡、靶血管区域MI，无造影证实的血栓或其他可确定的“罪犯”病变；和不能排除的(possible)，即30天后不能解释的死亡。并且将首次支架置入以后进行血管重建者发生的血栓也计为首次支架置入术后血栓形成发生率。Cutlip医生报告了按该新定义重新分析的Cypher和Endeavor支架随机临床试验的积累资料，结果表明Cypher支架在4年中和Endeavor支架3年中积累血栓发生率与裸金属支架对照组无显著差别，进一步证实了药物洗脱支架的安全性。