国际专家共议亚洲ACS/PCI患者P2Y12受体抑制剂选择

口服抗栓治疗是接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的急性冠脉综合征（ACS）患者的核心治疗策略之一。当前国际上已经有很多指南，例如美国心脏病学会基金会/美国心脏学会（ACCF/AHA）、欧洲心脏病学会（ESC）等相关指南都对口服抗栓治疗作出了临床推荐。但值得注意的是，这些指南制定参考的循证医学证据绝大多数来自亚洲以外人群。而既往一些研究不仅显示亚洲ACS患者在终点事件发生率上有别于其他人群，同时在疾病构成、对药物治疗反应等方面也具有一定的特殊性。这意味着，我们有必要从亚洲人群的视角来梳理现有的相关循证研究，进而提出适合亚洲ACS/PCI人群的口服抗栓治疗策略，以更好地指导临床实践。

为此，2013年世界心脏联盟（WHF）特别制定的针对亚洲ACS/PCI患者口服抗栓治疗的共识声明将于近期发布，并分别在上海、广州、北京、西安、武汉展开了一系列的巡讲。会上，WHF前任主席、美国北卡罗莱纳大学史密斯（Sidney Smith Jr.）和AHA专家委员会主席、美国波士顿大学医学中心莱文（Glenn N. Levine）两位教授从当前国际指南出发，剖析这些指南制定所依据的循证证据，探讨其对亚洲人群的代表性，同时介绍了WHF共识声明的核心观点，并探讨亚洲ACS患者与其他人群的几大差异。本文总结刊出，以飨读者。

1、ACS/PCI患者的P2Y12受体抑制剂治疗：当前国际指南回顾

美国和欧洲指南对ACS/PCI患者P2Y12受体抑制剂治疗的推荐

2011年欧洲心脏病学会（ESC）指南对非ST段抬高急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）患者抗血小板治疗的推荐中指出，在没有禁忌证的情况下，尽快联合应用血小板P2Y12受体抑制剂和阿司匹林，维持12个月以上（Ⅰ/A）。不考虑初始治疗策略（包括采用氯吡格雷预治疗），所有缺血事件中高危患者（例如肌钙蛋白升高），均给予替格瑞洛（Ⅰ/B）。对未接受过P2Y12受体抑制剂治疗且冠状动脉解剖已知的患者（尤其是糖尿病患者）或将进行PCI治疗的患者（除非患者发生危及生命的出血风险高），给予普拉格雷治疗（Ⅰ/B）。不能接受替格瑞洛或普拉格雷的患者给予氯吡格雷（Ⅰ/A）。当计划进行有创治疗的患者无法选择替格瑞洛或普拉格雷时，给予氯吡格雷治疗（Ⅰ/B）。

2012年ACCF/AHA指南推荐，PCI前双联抗血小板治疗在阿司匹林基础上选择氯吡格雷（Ⅰ/B）、替格瑞洛（Ⅰ/B）或普拉格雷（Ⅰ/B）均可，这意味着对三者的推荐并无优劣之分，明显有别于2011 ESC指南。此外，该指南还推荐PCI时给予氯吡格雷（Ⅰ/A）、普拉格雷（Ⅰ/B）、替格瑞洛（Ⅰ/B）或血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（GPI）（Ⅰ/A）。氯吡格雷或替格瑞洛（如果置入支架，普拉格雷）联合阿司匹林连续应用至少12个月（Ⅰ/A和B）。对PCI放置支架的患者给予负荷剂量的P2Y12受体抑制剂，可选择氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛。因ACS行PCI放置支架（裸金属支架或药物洗脱支架）的患者，应该使用P2Y12受体抑制剂治疗至少12个月，可选择氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛（均为Ⅰ/B）。

由此我们可以看出，欧洲指南和美国指南的差别主要体现在3个P2Y12受体抑制剂的选择上，这缘于对循证证据临床意义的不同解读。

美国和欧洲指南参考的P2Y12受体抑制剂研究对东亚患者的代表性探讨

综合来看，美国指南和欧洲指南共参考了18项P2Y12受体抑制剂相关研究，涉及氯吡格雷对比安慰剂在ACS或PCI患者的研究、冠状动脉支架置入术中双联抗血小板治疗、标准剂量对比高剂量氯吡格雷、氯吡格雷对比普拉格雷/替格瑞洛、根据血小板功能检测进行治疗的研究。

在这18项研究中，有5项研究纳入了东亚患者。其中COMMIT/CCS-2研究（n=45852）纳入全部为中国患者。CURRENT-OASIS 7研究（n=25086）、TRITON TIMI 38研究（n=13608）、TRILOGY ACS研究（n=7243）和PLATO研究（n=18624）纳入东亚患者的比例分别为2709例（10.8%）、<1%、571例（8.1%）和1096例（5.9%）。可以看到，从患者群的构成上，美国指南和欧洲指南所参考的循证研究所纳入的东亚患者比例均过低。

对于纳入东亚患者的研究，东亚人群和其他人群的主要终点结果是否一致？我们以具有代表性的PLATO研究为例。PLATO 研究是一项随机、双盲试验，对18624例ACS患者的分析结果显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合事件发生率，降低支架内血栓形成风险，且不增加总体大出血风险，但非冠状动脉旁路移植（CABG）相关大出血及颅内致死性出血风险显著高于氯吡格雷。由于PLATO研究中入组的亚洲人群偏少，样本量不足，因此，不能提供替格瑞洛在亚洲人群更有效的确切结论。

针对不同人群的亚组分析（表1）显示，亚洲人群（n=539）应用替格瑞洛与氯吡格雷相比终点事件发生率并无统计学差异[12.1%对13.9%，风险比（HR）=0.86，95%可信区间（CI）：0.62~1.20，P=0.38]，而白种人（n=7928）应用替格瑞洛较氯吡格雷显著降低终点事件（8.7%对10.7%，HR=0.82，P<0.0001）。

不同人种得出了替格瑞洛对比氯吡格雷的不同结果，也启示我们在总体人群分析的基础上，对不同人种的人群进行单独分析非常有必要。此种分析有助于明确药物治疗对终点事件的影响是否存在种族差异，进而为采取适合不同人群的抗栓治疗策略提供重要的参考信息。

2、亚洲ACS/PCI患者口服抗栓治疗策略的思考

参考国际指南和亚洲ACS/PCI患者的循证证据

双联抗血小板治疗方案 东亚ACS或PCI患者服用阿司匹林的推荐与ACCF/AHA指南的建议无明显差别，首选氯吡格雷和阿司匹林进行双联抗血小板治疗是合理的。

血小板功能检测的必要性 东亚患者接受双联抗血小板治疗无需将患者血小板功能检测作为常规。

血小板P2Y12受体抑制剂的选择 目前，氯吡格雷具有最多的亚洲及中国患者应用相关循证医学证据：COMMIT/CCS-2研究所有受试者均为中国急性心肌梗死（AMI）患者；PRASFIT-ACS研究（尚未发表）所有受试者均为接受PCI的日本ACS患者。而新药普拉格雷和替格瑞洛用于亚洲ACS或PCI患者的确凿循证证据欠缺。

COMMIT/CCS-2研究结果证实，氯吡格雷与阿司匹林双联抗血小板治疗能降低未行PCI的中国AMI患者（主要是STEMI）死亡、再次心梗和卒中风险。在日本ACS和PCI的患者中进行的PRASFIT-ACS研究显示，氯吡格雷和小剂量普拉格雷与阿司匹林进行双联抗血小板治疗在降低缺血终点事件方面没有显著差异，两组出血事件也无显著差异。

目前，在亚洲人群，特别是东亚人群中，P2Y12受体抑制剂与阿司匹林进行双联抗血小板治疗方面，还没有明确的数据支持新药物普拉格雷和替格瑞洛优于氯吡格雷。在评估双联抗血小板治疗对ACS或PCI患者的有效性和安全性的试验中应纳入东亚患者，尤其是评估新药物如普拉格雷或替格瑞洛。对于亚洲ACS或PCI患者来说，仍然建议阿司匹林基础上加用氯吡格雷作为优选。

3、亚洲人群ACS与其他种族人群的差异探讨

ACS疾病构成：亚洲患者STEMI更为常见

在ACS构成中，EPICOR研究针对8个亚洲国家13028例患者的调查结果显示，STEMI占51.5%、不稳定性心绞痛占28.5%， 非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）占20.0%。与亚洲相比，美国因ACS入院的患者以不稳定心绞痛（UA）/NSTEMI为主，远远超过STEMI患者。这显示了亚洲与美国在ACS患者构成上的不同，即亚洲患者STEMI更为常见。

不同人种对P2Y12受体抑制剂代谢存在差异

药物在不同个体的效应存在差别，这是在很多因素综合影响下的结果，包括不同个体的药物代谢速率不同。例如有研究显示，氯吡格雷在慢代谢型患者体内不能产生有效的抗血小板作用，从而使这类患者无法从该药中获益。

CYP2C19基因多态性是导致CYP2C19酶活性个体差异，进而引起个体间和种族间对氯吡格雷表现出不同代谢能力的原因之一。有学者提出，携带功能缺失CYP2C19等位基因（与氯吡格雷转化为其活性代谢产物减少相关）的人群中，氯吡格雷在降低心血管事件发生率方面有可能效果欠佳。不过，也有研究显示，在ACS或房颤患者中，无论功能缺失CYP2C19携带状态如何，与安慰剂相比，氯吡格雷的疗效是一致的[N Engl J Med 2010,362:1704]。

关于不同人种CYP2C19功能缺失等位基因及表型的发生频率，拜特尔西斯（Beitelshees AL）等研究结果（表2）显示，亚洲人群中慢代谢者（等位基因*2/*2、*2/*3、*3/*3）的比例为10%，非洲裔美国人为3.5%，白种人为2%。中间代谢者（等位基因*1/*2、*1/*3）的比例在亚洲人、非洲裔美国人和白种人分别为46%、30%和24%[Clin Pharmacol Ther 2011,89:455]。这显示在亚洲人群中慢代谢者和中间代谢者较非洲裔美国人和白种人更为多见。

对另一个P2Y12受体抑制剂普拉格雷的研究发现，在同等剂量下，亚洲人群与白种人在普拉格雷活性代谢物暴露量上存在差异。斯莫尔（Small DS）等的这项研究针对89例年龄为20 ~ 65岁健康志愿者（25例中国人、20例日本人、22例韩国人和22例白种人），给予60 mg负荷剂量的普拉格雷、继以10 mg维持剂量7天，随后5 mg维持剂量10天。测定普拉格雷抑制二磷酸腺苷（ADP）诱导血小板聚集（IPA）的作用。结果显示，所有亚洲患者组的普拉格雷活性代谢物暴露量高于白人组。亚洲患者10 mg和5 mg维持剂量后IPA显著高于白人组，因此在同等剂量普拉格雷下，亚洲人群将获得比白种人更强的血小板抑制[Eur J Clin Pharmacol 2010,66:127]。

从以上两项P2Y12受体抑制剂的研究结果可见，不同人种之间对同一药物代谢可存在差异。因此，对于未依据或较少依据亚洲人群数据所得出的有关上述药物治疗的研究结果或指南推荐，在据其作出临床决策时，应同时考虑到对药物代谢或反应的种族差异，不应机械地照搬国外数据或指南，而是要思考如何获取亚洲数据并据此实现适合亚洲患者的合理化及个体化治疗。

血液促凝性：亚洲人群与欧洲人群存在差异

较早有多项研究发现，亚洲人群使用第一代药物洗脱支架时的支架血栓发生率低于西方人群。在西方的伯尔尼/鹿特丹注册研究中，欧洲患者1年、2年和3年的支架血栓发生率分别为1.7%、2.3%和2.9%。而在亚洲的随机对照研究中，韩国中心注册研究AMC和日本注册研究j-Cyper中，1年、2年和3年的支架内血栓发生率为0.5%、0.6~0.7%和1.0%~1.2%，明显低于欧洲。东亚人群接受氯吡格雷与阿司匹林双联抗血小板治疗时，血小板反应性较高，但是PCI后缺血事件的发生率却较低，这一现象被学者称为“东亚悖论”。

“东亚悖论”产生的机制可能是因为东亚人群促凝性较低，使得氯吡格雷相关血小板反应性的升高被内在促凝活性的降低所抵消。Gorog DA等的一项研究采用总体血栓形成试验（global thrombosis test，GTT），比较了日本（n=100）和西方志愿者（n=100）的血栓形成和内源性溶栓状态。GTT使用未加抗凝剂的血样，在高剪切力的情况下产生富含血小板的血栓（闭塞时间，OT），随后测定由于自发血栓溶解使血流再通所需时间（血栓溶解时间，LT）。结果显示，日本人群的OT显著长于西方人群（545 s对364 s，P<0.0001），LT也显著长于西方人群（1753 s对1052 s，P<0.0001）[Int J Cardiol 2011，152:43]。该研究证实，日本人群的血栓形成和溶解状态较之西方人群有显著差异，日本人群的促血栓形成作用较弱（OT更长），同时内源性溶栓作用也弱（LT更长）。这在血栓事件的病因学中可能具有重要意义。尽管OT和LT可能都与血栓风险相关，但是由于西方人群的血栓事件更为常见，因此作者推测OT可能比LT能够更好地预测血栓事件的发生。

此外，多项研究显示不同种族血小板反应性单位（PRU）切点不同，这一现象也可能提示了不同种族的促凝性不同。ACCEL-LOADING-ACS研究（随机化研究）、仁（Jin）等（注册人群）、安（Ahn）等（注册人群）和CROSS-VERIFY研究（注册人群）观察了VerifyNow所测定的血小板对抗血小板药物反应性与PCI后结局的关系。发现不同种族支架血栓高风险的预测指标——PRU切点不同。西方人群的PRU切点（208~240）低于韩国人群（253~288）（表3）。

至于内在促凝活性不同的原因，目前尚无定论。血栓形成的影响因素是多方面的，血管因素方面包括血液成分（血小板功能、凝血、纤维蛋白溶解、代谢或激素因子异常）、血管壁（内皮功能障碍、炎症和动脉粥样硬化）和血液流速（血液流变学异常、分支处或狭窄病变处湍流形成）三大方面。未来可就此开展进一步的研究。

目前ESC指南和ACCF/AHA指南中应用的循证证据主要来自于在北美及欧洲进行的研究，在亚洲患者中代表性不强。在未获得亚洲患者的进一步证据之前，关于ESC指南和ACCF/AHA指南可以应用于亚洲患者的假设是合理的；但是如果指南所涉及的随机对照试验或现有注册研究中发现有证据证实在亚洲患者与其他人群有显著差异，则应考虑对治疗策略的制订进行相应调整。目前，P2Y12受体抑制剂中，氯吡格雷具有最多的亚洲及中国患者应用实践及循证医学证据，而新药普拉格雷和替格瑞洛用于亚洲ACS或PCI患者的确凿循证证据欠缺。在P2Y12受体抑制剂与阿司匹林进行双联抗血小板治疗方面，没有明确的数据支持新药物普拉格雷和替格瑞洛在亚洲患者中优于氯吡格雷。

来源于：中国医学论坛报