三联治疗的出血风险不低于控制良好的华法林

关键点

1.研究比较PCI注册表中三联抗栓治疗与双联抗栓治疗的效果

2.不管治疗窗内时间如何，联合华法林导致大出血增加

3.外部专家说，各种治疗策略可以最大限度的减少三联治疗的持续时间

根据一项注册表的研究表明，对卒中风险增加的支架植入患者，双重抗血小板治疗联合华法林抗凝治疗会增加大出血的并发症—不考虑在治疗窗内口服抗凝药物的频次。这一研究结果在线发表于Circulation: Cardiovascular Interventions。

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以来自日本筑波大学Akira Sato博士为首的研究人员对2007年4月~2010年8月间纳入Ibaraki Cardiovascular Assessment Study 注册表的2,648例（大约70%为DES）支架植入术患者数据调查分析。患者出院后口服氯吡格雷（75mg/天）和阿司匹林（100-200mg/天）。氯吡格雷至少持续口服1年，阿司匹林持续口服。

此外，182例（7%）患者因房颤(n = 143)、下肢深静脉血栓（n=16）、机械心脏瓣膜病(n = 14)和心室血栓形成(n = 9)需口服华法林。

中位随访25个月、5517例患者年，而48例（2%）患者出现大出血并发症（主要终点；定义为脑出血或消化道出血）。三联抗栓治疗在大出血、消化道出血和所有出血并发症比例方面均高于双联抗栓治疗。尽管在三联抗栓治疗的患者中，脑出血并不是很频繁，然是致命的事件（表1）。

表1：25个月时出血方面的结果

在多变量分析中，大出血并发症风险增加的独立预测因子为：

1.男性(HR 2.64; 95% CI 1.09-6.43; P < 0.05)

2.华法林管理(HR 3.83; 95% CI 1.82-8.06; P < 0.001)

3.急诊PCI(HR 1.95; 95% CI 1.06-3.60; P < 0.05)

与此相反，血红蛋白水平预测风险低(HR 0.845; P < 0.01)

总体而言，中位治疗窗内时间（TTR）为76%(IQR 49%-87%)。重要的是，应用华法林出现大出血并发症与那些自发大出血(83% vs. 75%; P = 0.7) 患者的TTR不同。然而，在9例大出血的患者中，6例患者平均INR为2.5以上。

在三联治疗和双联治疗组，MACCE（心源性死亡、MI、支架血栓形成和TVR）的患病率及其组成终点无差异，而华法林患者全因死亡较高（表2）。

表2：25个月时缺血方面的结果

多变量分析显示，华法林管理不是全因死亡、卒中或MACE的独立预测因子。CHADS2分数预测卒中风险增加(P < 0.001)，而钙通道阻滞剂和DES的使用则预测发生事件的减少(分别为P < 0.05和 P < 0.01)。

在214例房颤患者中，143例患者服用华法林。71例房颤患者不给予抗凝，而有53例患者CHADS2分数<2,18例患者CHADS2分数≥2。而卒中发生率3组相似，100例患者年发生率分别为2.35、0.90和5.26(P = 0.3)。

INR比TTR更重要

在接受TCTMD电话采访时，来自芝加哥大学普利兹克医学院的Sandeep Nathan博士指出，与Danish注册表发现的12%的因出血年再次住院率(Sørensen R, et al. Lancet. 2009;374:1967-1974)相比，三联抗栓治疗导致的大出血是“相当低的”。此外，对日本人应用美国设置的TTR（> 70%，估计美国患者的阈值）和目标INR（1.6-2.5，相当于美国的2.0-3.0）提出质疑。

Nathan博士说到，“这项研究是三联抗栓治疗较高的INR与大出血的关系，但我们没有必要必须去关注治疗窗内时间。”

有趣的是，他观察到，三联抗栓治疗的预期效果没有看到。对卒中预防没有成效，但在另一方面，大出血的增加并没有引起MACE风险的显著提高。

Nathan博士说，这个底线是“缺乏良好的数据来表明应用更多的抗凝药物可以预防血栓栓塞事件，尽可能低的血栓栓塞事件发生是我们所期待的。”可以采用多种策略。他指出，在抗凝方面，严格监测INR是有帮助的。而在抗血小板治疗方面，为避免长期应用双重抗血小板治疗，而使用BMS或球囊血管成形术是可以考虑的。尤其是对于单纯性病变。

Nathan博士指出，最近的WOEST试验验证的另一种方法就是放弃服用阿司匹林。尽管我们也承认一些证据表明阿司匹林并没有起到保护作用，反而增加了出血风险。在上述提到的Danish研究中，单独应用华法林和氯吡格雷出现的大出血竟略高于三联治疗。此外，包括阿司匹林的双重抗血小板治疗对预防支架内血栓形成可使患者最大获益。

避免应用普拉格雷，替卡格雷

Nathan博士说到，在一般情况下，抗血小板治疗应避免应用诸如普拉格雷和替卡格雷类的噻吩并吡啶或P2Y12抑制剂药物，以避免出血风险的增加。然而，一旦你选择氯吡格雷，血小板功能检测是有帮助的。

Nathan博士继续说到，然而目前还不清楚的是，新型口服抗凝药的有效性会如何影响三联治疗来平衡危险与获益的风险，尤其是考虑到在血小板药物的联合应用中，不同的给药方案和药物剂量的排列问题。不过，自从滴定法出现后，新型抗凝药物对避免过度抗凝是一个福音。

Nathan博士观察到，在最后，联合治疗的选择经常归结于对使用诸如HAS-BLED和CHADS2评分工具的个别患者的风险状况评估。

Nathan博士说到，强制性适应证通常取决于抗凝，那是我制定临床策略的前提。他还把患者应用华法林的TTR和复杂的心血管疾病区分开，并问道：我是否可以不用BMS或第二代DES来取代抗血小板治疗？

他总结说，这个底线就是必须把正在使用的所有3种药物的时间降到最少。 

译自：（http://www.tctmd.com/show.aspx?id=119908）

《医心评论》翻译：Rita   校对：周荣卫