[OCC 2014]ARB 作用新认识：RAS 调节作用

复旦大学附属中山医院 邹云增

1994 年，第一个血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）受体拮抗剂（ARB）诞生。此后ARB家族不断壮大，陆续有7个ARB投入临床应用。随着对肾素- 血管紧张素系统（RAS）了解的日趋深入，我们对 ARB 的作用机制也有了更深的见解。

AT1 受体的化学激活和机械激活

医学界曾认为心脏局部产生的AngⅡ通过自分泌和（或）旁分泌机制作用于AT1 受体使之激活，我们称之为化学激活。但2004 年我们首次发现AT1 受体也能够被机械刺激直接激活诱发心脏损伤 , 这种激活不依赖Ang Ⅱ，称之为机械激活。要全面抑制 AT1 受体活性，抑制化学激活和机械激活缺一不可。

ARB 对 AT1 受体的抑制与结构有关

多数 ARB 具有共同的联苯四咪唑环，与 AT1 受体上的 Ang Ⅱ激活位点结合，抑制化学激活。而对机械激活的抑制有赖于 ARB联苯四咪唑环上的侧链结构。奥美沙坦咪唑环上具有羧基和羟基“2”条侧链，既能与 AT1 受体的化学激活位点结合，还能与机械激活位点结合，从而完全抑制AT1 受体。

近年来发现的血管紧张素转换酶 2（ACE2）可以水解 Ang Ⅱ生成活性多肽血管紧张素1-7（Ang1-7），Ang1-7 主要通过Mas 受体引起血管舒张，抑制细胞增殖，在心血管功能调节中起重要保护作用。ACE2—Ang1-7—Mas  轴作为 RAS 中新发现的有保护性意义的通路逐渐被人们认识。

许多研究发现奥美沙坦能够升高 ACE2，降低高血压患者血浆中 Ang Ⅱ水平，升高 Ang1-7，发挥强效降压、保护靶器官的作用。这些基础研究进展提示，奥美沙坦对于 RAS 具有多重作用，包括抑制ACE—Ang Ⅱ—AT1 受体轴、升高 ACE2—Ang1-7—Mas 轴的作用，我们称之为对 RAS 的平衡调节作用。

ARB 上市后已积累大量使用经验，循证研究已证实其降压疗效和心、脑、肾保护作用。探寻ARB 降压和保护作用根源的基础研究也逐步深入。AT1 受体可以被化学和机械激活，理想的 ARB药物应全面抑制 AT1 受体。

来源于：大会组委会