ACE2与ACE共同在调节心血管功能中起重要作用

研究者在2002年6月20日的《Nature》撰文，报道了一种与ACE相类似的酶ACE2，认为它在调节血压和心脏功能方面起着重要的作用，从而又揭开了肾素血管紧张素系统的一层神秘面纱。研究者说，这是第一次报道，在体外有活性的ACE2在体内也有活性。 ACE2的序列与ACE相似，但是生物化学功能却有差别。多伦多大学的Michael A Crackower博士对heartwire解释说，ACE每次切除两个氨基酸，从而将血管紧张素I转换为血管紧张素II。后者可以刺激血管收缩导致血压升高。ACE2也可以酶解血管紧张素I，但是，它一次只切除一个氨基酸，从而产生没有功能的血管紧张素1-9。 Crackower解释说，ACE2从根本上与ACE竞争底物，因此，它实际上是抵消ACE的作用。 Crackower认为，这篇文章揭示了肾素血管紧张素系统调节功能的复杂性。以前认为，该系统是一个垂直的系统，即ACE将血管紧张素I转换成血管紧张素II。现在，发现该系统有负调节的一面，这说明这种调节功能比我们想象的要严密得多。 Crackower及其同事在多个基因敲除的小鼠模型中研究了ACE2的功能。他们发现，携带ACE基因而没有ACE2基因的小鼠会出现心血管疾病及心功能不全。而同时缺少两种基因的小鼠与只缺少ACE基因的小鼠相同，它们都具有低血压而没有心脏功能受损。同时他们还发现，缺少两种酶的小鼠的血压要更低一些。 研究者发现，当制造ACE2缺陷的小鼠模型时，小鼠体内的血管紧张素II会升高。他们认为，去掉ACE2会使ACE作用的更好，从而增加血管紧张素II的水平。 研究者还对ACE2的功能在三个高血压大鼠的模型中进行了研究。他们发现，在每个模型中，ACE2的水平都有所下降。在遗传水平上，ACE2位于大鼠X染色体的数量性状遗传位点。以前认为，该位点与饮食导致的高血压和原发性高血压有关。 Crackower认为，在大鼠中得到的遗传信息是该研究中最重要的部分。这些大鼠模型显示，ACE2表达水平的下降与血压的升高有关。这与从基因敲除的小鼠中得到的信息完全吻合。所有的资料强烈的提示ACE2的基因确实存在于该部位并在高血压中起重要的作用。 Crackower又指出，有一点可能造成混淆的就是，在ACE2缺陷的小鼠中，没有出现高血压，而是出现了心脏功能的损害。他认为，实际上，人们对原发性高血压产生的确切的遗传机制还不了解。原发性高血压是由多个基因变异产生的共同效果。改变一个基因可能不会引起高血压。调控ACE2的基因可能就是这些基因中的一个。 在同时发表的一篇评论中，Emory 大学的Kenneth E Bernstein博士高度评价了该研究对理解肾素血管紧张素系统的功能所作出的贡献。 他认为，下一步的研究将致力于发现人体内ACE2通过血管紧张素II介导的作用范围。 Crackower也同意上述的观点。他和同事们已经发现了人类ACE2基因及其附近位点的多态性。下一步的研究将集中于对大样本的高血压患者进行筛查，观察他们的疾病是否与某种特定的多态性有关。研究者还将对多种心脏病患者进行筛查，而不仅仅限于高血压患者。 Crackower同时指出，目前的发现在临床上有两方面的应用。将来，调控ACE2的基因可能成为一种筛查的项目，用来预测疾病的预后和严重程度。同时，可以合理的配伍一些药物来弥补基因的缺陷，从而使治疗更加直接，针对肾素血管紧张素系统的缺陷或过度作用。人们可以想象，有一天他们可以服用一种有五种药物组成的鸡尾酒，来直接针对身体内变化的基因进行治疗。