发现一种新型的高胆固醇血症

研究者发现胆固醇7 α羟化酶（CYP7A1）基因变异的患者患有一种严重的高胆固醇血症，这使得他们较早地患有与高甘油三酯血症有关的胆石疾病，而且对他汀类药物statins的治疗有抗性。他们的研究在《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation） 2002年7月刊上发表。 旧金山加利福尼亚大学Clive R Pullinger博士及其同事进行了一项独一无二的研究。在已知CYP7A1基因的功能前提下，他们第一次假设该基因的变异可以引起胆汁酸产生的减少和增加胆石症的发生，并造成胆固醇在肝脏内的聚集，导致LDL受体的下调和随后的高胆固醇血症。 他们依据患者的临床血脂异常来筛选病人，而这种异常表现可能是CYP7A1基因变异的标志，这些病例中，使用变性梯度凝胶电泳（DDGE）方法确定血浆LDL胆固醇水平>200 mg/dL或statin药物治疗抗性，最后鉴定了11例患有CYP7A1变异的病人。 San Francisco加利福尼亚大学的 John Kane博士在一份陈述中说到“我们是根据一个假设来确定患者中的异常，而不是以往的常规方法，即看到患者中的某个异常，然后寻找原因。” Pullinger在接受heartwire的采访中阐述了此项研究这个方法学 他解释说：“我们选择候补的基因方法，使用其有关胆固醇和脂蛋白新陈代谢的生物化学知识，观察不同基因变异假设，如果某个特定的基因存在缺陷，那么会发生什么。” 在患有CYP7A1基因变异的患者中，Pullinger等惊奇地发现2个同型结合的兄弟患有基因变异，在一些探针探查后发现这对兄弟的父母是堂（表）兄弟姐妹。 这对兄弟患有非常严重的高胆固醇血症，LDL高达300 mg/dL，高甘油三酯血症和早期胆石疾病。 Pullinger说，“他们两个人都在40岁左右切除了对男性很重要的胆囊。他们只能产生很少的胆汁，只相当于你我能产生量的6%，” 他补充说，他研究的最终目的是寻找治疗高脂血症的更好方法。 Pullinger 说，“当要了解某人的血脂情况时，我们可以从血中提取DNA，然后使用这个片段或其他各种我们可能从未幻想到的东西，来筛选这些变异。例如，某个胆固醇增高的患者就可能检出CYP7A1基因。在当时这还只是一个科学幻想，但现在已成为现实。如果那是一种缺陷的话，我们可以给他们一些胆汁酸，因为我们知道statin并没有起效。所以这使得我们更好的调整我们的治疗。” 他补充到，基因变异的知识可以帮助药物业理解，为什么一些高胆固醇患者会对statins产生抗药性，并使他们决定选择更为有效的降脂药物。 来到血脂临床中心治疗的人中，对statins有抗药性的人相当多，这就是我们为什么无论如何要关注这些患者的原因之一。他们进行了初步的评估，并开始服用statin，但当他们返回来进行随访时，我们可以看到，他们的脂质并没有全部下降，于是我们将这些患者做上标记。这些患者对其他类型药物较为敏感，我认为制药业应该在显性遗传上进行研究，因为，它可以帮助解释为什么有的人对药物治疗的抗性要大于其他人。”