NOAC逆转剂研究进展更新

随着新型口服抗凝剂（NOAC）在非瓣膜性房颤患者中应用的增加，出血事件及围术期风险管理也逐渐成为一项重要的临床挑战，因为目前几乎没有可靠稳定的实验室方法以监测NOAC抗凝效果。随着idarucizumab的获批及其他抗凝逆转剂的研究深入，这类出血风险的管理似乎出现了转机。

即便不考虑NOAC药物的使用，对出血并发症、过度抗凝及需手术患者的出血防治措施依然值得医生重视。对于使用短半衰期抗凝药的患者而言，可采用容量复苏及局部止血措施进行处理，尤其是肾功能正常的患者[1~4]；对2~6小时内使用过量达比加群或阿哌沙班的患者而言，可使用活性炭进行处理[2，4~6]；对于需要紧急逆转抗凝的患者，目前只有数种抗凝因子产品得到了研究（作为非常规用药），包括凝血酶原复合物（PCC）、重组因子VIIa（rFVIIa）及凝血因子VIII旁路激活剂（FEIBA）。3因子PCC（II, IX及X因子）与4因子PCC（包括II, VII, IX及X因子）均得到了小型研究的认可并用于临床，但由于有效性数据不充分且可能带来血栓风险，因此还需继续研究靶向逆转剂。初步的安全有效性证据已表明这些药物可能有效的逆转NOAC的抗凝效果，所以这些药物的获批也许能够改善NOAC出血事件的管理。

PCC

研究已发现PCC可逆转利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班在健康志愿者体内[7~9]、动物模型[10，11]及体外[12]的抗凝效果，在一项纳入35例过度抗凝（利伐沙班）健康志愿者的研究中，3因子PCC表现出更好的利伐沙班逆转效果（凝血酶生成），而4因子PCC则能够更多的降低凝血酶原时间延迟，这表明两种药物都有潜在逆抗凝作用[13]。基于现有证据，某研究机构已经拟定了应用4因子PCC治疗利伐沙班或阿哌沙班相关出血的方案[14]，但是该策略能否改善患者临床预后仍值得研究。与Xa因子抑制剂不同的是，PCC用于逆转达比加群的结论并不一致：一项入选10例健康受试者的研究表明4因子PCC可使受试者体内的凝血酶增加[7]，但其他两项研究则没有得出阳性结果[8，15]。

rFVIIa

已有学者将rFVIIa作为达比加群及Xa因子抑制剂逆转剂进行了研究，小型研究发现rFVIIa能够改善健康志愿者应用达比加群后的实验室参数[7,15]，而且针对Xa因子抑制剂的动物模型试验及体外血液试验也得出了相似结果[10,12,16]，但是小鼠动物模型研究表明rFVIIa无法预防达比加群导致的脑内血肿扩大[11]。而且，对35项rFVIIa（非常规应用）临床试验的荟萃分析发现，rFVIIa组患者较对照组更易发生动脉血栓事件（5.5% vs 3.2%, p=0.003），尤其是高龄患者[17]。这为rFVIIa及其他凝血药的应用敲响了警钟，即这些药物在带来不明确获益的同时可能增加血栓风险。

FEIBA

研究结论显示，FEIBA具有PCC与rFVIIa的叠加效果。数据显示低剂量FEIBA能够增加健康志愿者体内的凝血酶合成，且大剂量可缩短滞后时间，因此有研究机构推荐FEIBA作为管理达比加群出血的首选药物[7,14]，然而另一组织却认为4因子PCC对达比加群及Xa因子抑制剂的逆转效果优于rFVIIa或FEIBA，因为后两种药物逆转抗凝的临床数据并不可靠[18]。就Xa因子抑制剂而言，有小型研究发现FEIBA能够逆转利伐沙班及依度沙班的抗凝作用[7,16,19]。

Idarucizumab

鉴于使用凝血药物逆转NOAC时临床获益的不确定性，研究者正在研发其他的靶向逆转剂。Idarucizumab是首个获得FDA批准的药物，该药可用于治疗达比加群使用者的致命性出血或紧急手术情况。RE-VERSE AD研究的中期分析显示，88%~98%发生不可控出血或需紧急手术的达比加群使用者在接受Idarucizumab治疗后实验室参数恢复正常（仅1例72小时内血栓事件），该药的逆抗凝效果快速且持久（24小时后依然存在），但研究未设置安慰剂对照组[20]。

andexanet alfa

ANNEXA-A与ANNEXA-R研究结果已于近期发表，这些安慰剂对照研究对推注 vs. 推注加静滴andexanet alfa在健康受试者（50~70岁）的效果进行了分析，结果发现，阿哌沙班使用者的抗Xa因子活性降低94%（安慰剂组降低21%，p<0.001），利伐沙班使用者抗Xa因子活性降低降低92%（安慰剂组降低18%，p<0.001），无严重不良事件及血栓事件发生[21]。在此基础上，研究者进行了一项IIIb-IV试验以确定andexanet alfa在急性出血患者中的效果（NCT02329327）。一项健康受试者（依度沙班）研究发现，PER977能够在用药10分钟内减少受试者的全血凝血时间，其II期研究正在进行之中（NCT02207257）[22]。

尽管靶向NOAC逆转剂的研究为改善临床相关出血带来了希望，但这些药物的效果仍存在临床不确定性。目前越来越多的凝血药物已经上市，但由于缺乏有效及安全性数据，医生在选择药物时会更加困难。而且，现在缺少可靠的NOAC抗凝监测方法，这也使得出血风险及事件的管理更加复杂。下图为管理出血事件的推荐策略，当然该策略会随未来研究的发展逐步改善。首先，在时间允许时进行支持治疗；如需快速清除体内抗凝药物，可选择透析治疗（可在4小时内清除57%~68%的达比加群，已有报道）[23、24] 。但是由于利伐沙班及阿哌沙班与蛋白结合能力较强，所以无法通过透析清除体内药物[26,27]，而且透析治疗要求患者有必要的条件。某研究机构推荐，当患者需要药物治疗时可选择FEIBA逆转达比加群、4因子PCC逆转利伐沙班或阿哌沙班。虽然相关证据并不充分，但未来研究一定会使NOAC相关的出血管理策略更加明确。

转自：医脉通