王乐丰：从临床试验、荟萃分析到临床实践——BRS治疗STEMI患者的探讨与解析

引 言

近三十年来，我国冠脉介入领域发展迅速，介入器械尤其是支架的发展与创新为冠脉介入的发展奠定了良好的基础。冠脉介入经历了单纯球囊扩张、金属裸支架、药物洗脱支架时代，如今生物可吸收支架BRS也已步入冠脉介入领域。关于BRS的各种临床试验也在积极的研究当中。其中，最为关注的BRS临床研究ABSORB China的研究结果，也在TCT2015会议期间由中国医学科学院阜外医院高润霖院士进行公布，并同期发表在心血管领域的顶级期刊J Am Coll Cardiol上。结合BRS在临床研究、荟萃分析及临床实践中的应用表现，我刊记者采访了首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心副主任王乐丰教授，请王主任为我们诠释STEMI患者植入BRS的深度分析。

王乐丰

首都医科大学附属北京朝阳医院

主任医师、教授、博士生导师

首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心副主任，擅长心血管疾病、急性冠脉综合征的介入治疗及综合防治。中华医学会心血管介入治疗培训中心学术委员，《中国介入心脏病学杂志》、《国际心血管病杂志》、《中华老年多器官疾病杂志》编委，《中华心血管病杂志》审稿专家。在核心期刊上发表论文十余篇；出版多部著作；获奖成果共3项（国家级1项，部市级2项）。

《门诊》：作为具有丰富STEMI患者救治和研究专长的介入专家，您对于STEMI患者急诊PCI的策略制定有着深刻认识。首先请您分享一下STEMI患者在行PPCI时容易忽略的要点有哪些？如何避免因策略不当、考虑不周而导致的不良临床事件？

就实际临床工作而言，从发病到就诊的转运时间地区差异较大，交通不发达地区转运时间较长，约5～6个小时；而北京、上海等一线城市约为2～3个小时。各医院从入院到实现再灌注的时间差别也较大，一般在工作时间入院的患者可在90分钟以内完成血运重建，但夜间及周末入院的患者可能需120分钟左右才能完成；对于资质较好的医院，可实现40分钟内完成血运重建，基本达到某些东欧国家的医疗水准。我们医院一般可在60分钟内完成，夜间入院者实现再灌注所需的时间一般为100分钟左右。最常见的再灌注延误原因有以下几点：首先患者本人或其家属无法及时签署知情同意书；其次医师对患者罪犯血管的重视程度。我们胸痛中心确认罪犯血管的时间约70～80分钟。另外，过分强调绕行急诊室和导管室，往往会导致一些不良事件的发生。对于入院较早的患者，如发病3小时内入院的患者，则应尽可能地挽救存活心肌，争取在90分钟或更短的时间内完成介入治疗；对于发病3小时后入院的患者，短时间内进行血运重建并不能降低死亡率，甚至会因心源性休克及术前准备不充分等原因导致患者死亡；最后，要注意避免盲目地追求发病早期快速血运重建，抗栓药物起效之前就置入支架反而不利于预后。

为避免因策略不当而导致的临床不良事件，我们应精读指南但不盲从指南。目前多项多中心随机对照临床试验均强调早期恢复血流灌注，但对于心源性休克的患者，其诊断标准尚未统一，加之患者的群体差异较大，故很多临床试验并未达到预定的指标。因此，如果按照指南推荐的Ⅰ级证据水平进行治疗，操作起来风险较大。就我个人而言，我认为心源性休克应从影像学和临床基本情况（年龄、病史、靶病变、其他危险因素等）综合评估，从而选择适合的治疗方案。

对于手术过程中是否应用血栓抽吸导管，目前争议较大。有的导管抽吸效果好，但通过性差，换用通过性较好的导管，很多患者也可以成功。2015年中国STEMI指南推荐，对直接PCI且冠状动脉内血栓负荷大的患者，建议用血栓抽吸导管（Ⅱa，B）。然而对PCI后STEMI患者常规应用血栓抽吸并无获益。STEMI的病因复杂，血栓形成机制也是多样化的（包括新生血栓、激化血栓以及生物性物质导致的继发性病理改变），针对其复杂的机制，需进行综合性治疗，并不仅仅是抽吸或不抽吸就能解决问题。

《门诊》：您提到STEMI患者的特殊性，那么针对BRS在STEMI患者中应用，您能否结合BRS的相关优势，具体和我们谈一下BRS治疗STEMI患者的临床研究？

BRS是完全生物可吸收支架，在植入早期对病变血管有足够的支撑，植入后不引起内膜炎症或增生，降解产物对人体无毒无害，同时可恢复患者冠脉舒缩功能。DES支架属于金属药物洗脱支架，多项研究表明其支架内血栓的发生率随植入时间的增加而升高，STEMI患者如植入DES，可能需终身服用抗血小板药物。

BVS STEMI first、POLAR ACS和PRAGUE-19研究显示了BRS在STEMI患者介入术中的可行性和安全性。Patrick W. Serruys教授（英国伦敦帝国理工学院）在ESC 2015年会上公布的TROFI Ⅱ研究首次采用光学相干断层成像（OCT）评估了急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中依维莫司涂层生物可吸收支架（Absorb BVS）和依维莫司涂层金属支架（EES）的效果。结果显示，二者安全性和有效性相当。该研究从8个中心纳入了191例拟行PCI的STEMI患者，平均年龄58.6岁；随机分配到BRS组（n＝95）和EES组（n＝96）。主要终点为6个月时的血管修复评分（Healing Score，OCT评估），包括腔内斑块形成、贴壁不良、支架小梁内皮覆盖情况等。结果显示，BRS组血管修复评分不劣于EES组（1.74 vs. 2.80， Pnon-inferiority＜0.001）。临床终点为心脏性死亡、靶血管心肌梗死（TV-MI）或临床驱动的靶病变血运重建（TLR）的复合终点。BRS组和EES组分别为1.1％和0％；BRS组有1例发生确定的亚急性支架内血栓（Absorb BVS：1.1％ vs. EES：0％；P＝ns）。本研究的主要终点Healing Score也是支架内血栓事件的重要预测因子，这与本研究所发现的临床终点以及支架内血栓两组间无统计学差异是一致的。因此，对于STEMI患者，BRS植入无疑是一种理想的选择。

对于手术过程中是否应用血栓抽吸导管，目前争议较大。有的导管抽吸效果好，但通过性差，换用通过性较好的导管，很多患者也可以成功。2015年中国STEMI指南推荐，对直接PCI且冠状动脉内血栓负荷大的患者，建议用血栓抽吸导管（Ⅱa，B）。然而对PCI后STEMI患者常规应用血栓抽吸并无获益。STEMI的病因复杂，血栓形成机制也是多样化的（包括新生血栓、激化血栓以及生物性物质导致的继发性病理改变），针对其复杂的机制，需进行综合性治疗，并不仅仅是抽吸或不抽吸就能解决问题。

《门诊》：从该研究来看，BRS在STEMI人群中的内皮愈合情况与EES无显著差异。而也有观点认为由于BRS支架丝较厚，可能影响BRS植入术后的血管修复，进而增加支架内血栓的发生风险。对此您有何评价？

在2015年11月The Lancet杂志在线发表了关于比较依维莫司涂层生物可吸收支架（Absorb BVS）和依维莫司涂层金属支架（EES）的荟萃分析引起了我的关注。该Meta分析共纳入6项研究，共计3738名患者，其中BRS组n＝2337，EES组n＝1401。分析结果显示BRS组与EES组在靶血管血运重建、心肌梗死、死亡等方面无统计学差异，而支架内血栓发生风险方面，BRS组更高［OR＝1.99（95％CI  1.00–3.98）；P＝0.05］。

就个人观点而言，对于该Meta分析，我们应该从三个方面进行解读。首先，该荟萃分析的设计和入组研究的分析。该荟萃分析入选的研究包括了ABSORB China、ABSORB Ⅱ、ABSORB Ⅲ、ABSORB Japan、EVERBIO Ⅱ以及TROFI Ⅱ。大多数都是非劣效性设计，部分研究主要是比较影像学终点；入选的人群以中、低危为主，但也包含了AMI患者，ABSORB Ⅲ权重极高，敏感性分析提示很多终点主要受该研究结果影响，如BRS组较高的ST发生病例主要来自ABSORB Ⅲ研究。其次，从入选病变的影像学结果中去分析。各研究入选患者基线水平相当，但发生支架内血栓的患者其小血管病变的比例较高。如果排除小血管植入Absorb BVS（＜2.25 mm）的患者，Absorb BVS及Xience两组的ST分别为0.9％和0.6％（P＝0.12），非常接近，这说明了针对小血管病变患者的BRS植入有待进一步考量。第三，对BRS植入操作技术的分析。大多支架内血栓发生在术后30天内，其实所有荟萃分析中试验入组的时间都早于2013年，在此之前对正确的植入技术认识不足，且没有推行现今被广泛接受的5P优化植入技巧（预扩张、后扩张等）。自2013年7月后，国际介入专家结合BRS植入经验开始推广5P技术优化BRS植入，ST有了明显降低。

Absorb BVS的支架梁较厚，在植入小血管病变时，需要合理选择支架直径并确保贴壁良好。必要时可通过OCT等影像学工具辅助植入，做好预扩张及后扩张，确保达到理想的手术效果。众所周知，支架内血栓是一项多因素引起的临床结果，并且该Meta分析显示大多数BRS植入术后的支架内血栓发生在术后30天内。因此，在急性期（24小时内）、亚急性期（1个月内）需要特别加强对患者的抗血小板治疗以及其他支架内血栓危险因素的控制。STEMI患者如果选择植入BRS，需要综合考虑患者的各项因素，选择合适的支架尺寸和植入策略。尤其是要合理应用影像学工具及规范的植入技术与步骤，从而确保患者良好的近、远期预后。

《门诊》：ABSORB China的临床结果显示其支架内血栓发生率较低，您认为获得这一理想结果的主要影响因素有哪些？

首先，合理的临床试验设计是获得理想试验结果的关键。尽量制定合理、简单易行的试验流程和步骤。在招募试验者入组前应严格把握入排标准，根据目前真正适合BRS治疗的人群，将入选患者定为中、低危组病患，确保研究质量。对受试者给予充分的知情权，尽量详细地向受试者讲解试验过程，增加受试者完成试验的信心，从而提高受试者的依从性。

其次，应严格选择具有资质且有丰富经验的医院作为依托机构。能及时处理受试者出现的不良反应，受试者的不良反应是导致受试者试验不依从的一个重要原因，但对受试者不能隐瞒，相反应详尽地告知受试者有关注意事项、可能出现的不良反应以及试验阶段不同而可能出现的变化等所有信息，并告知不良反应的一般处理方法，尽量争取受试者的理解与合作。对于临床试验中出现的不良反应要积极治疗、追踪观察，较危重者按照应急预案立即采取相应的急救措施，同时向相关部门报告。

最后，在对临床试验进行监察时，应密切关注的重点包括：数据的完整性、准确性、可辨认性、合理性；安全性数据及记录，确认有无严重不良事件发生；入选、排除标准，有无违背试验方案；是否按访视日期分发受试者随机号码；是否按规定要求进行受试者访视；记录前后的一致性，有无矛盾或遗漏；实验室检查结果，尤其是异常结果的记录和反馈情况。另外，研究者应当加强沟通、协调，及时解决有关问题。要通过沟通和交流让受试者理解临床试验，了解试验的整个过程，达到完全知情。要与同事进行充分的沟通交流，包括研究团队中的所有人员以及相关辅助科室，以便更好地协作。中国介入专家在BRS植入过程中非常仔细、谨慎，优化BRS植入也很到位，这对理想试验结果的获得有着重要意义。

《门诊》：新技术自诞生到发展，直至最终为临床普遍接受并应用，通常会经历一系列质疑和困惑。在全球介入医师都期待BRS时代到来的前夕，作为著名的临床专家您认为我国介入医师应该用怎样的认知去理解该技术在临床的合理应用？

正如DES在操作技术、药物应用等方面都完全不同于PTCA和BMS，BRS也必然会在理念和方法上有许多创新。一旦BRS在我国得到批准，那么首先还是要按照推荐，逐步过渡、循序渐进、有的放矢、逐步推广，从简单到复杂，从小样本量到大样本量进行临床应用。

BRS是一个新的革命性技术，我们需要用发展的眼光去看待在应用的初始阶段中出现的各种质疑。从各个RCT研究来看，Absorb BVS一年的安全和有效性均不劣于目前最好的金属药物洗脱支架，而生物可吸收支架的真正意义和价值体现在其2～3年完全降解之后对血管拘禁作用的消失及血管功能性的恢复。作为临床工作者，我们不应局限于一组简单的数据，而需通过更多、更长期的随访研究来评估，让患者真正从新器械、新技术中获益。作为临床医师，应该积极拥抱技术进步后的改变，并且有机会在新的介入时代提出新的想法并付诸实践，让我国冠心病介入在新时代不仅与国际同步，甚至可以有所创见和领先。

转自：门诊新视野