【ACC2016】GAUSS-3研究最新结果：PSCK9 vs. 依折麦布安全有效谁更优？

首个针对由于肌肉症状引起、安慰剂对照下“他汀再给药（Statin re-challenge）”后他汀不耐受患者的临床试验在美国心脏病学会（ACC）第65届年会上公布。GUASS-3（Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subject 3）临床试验旨在观察两种非他汀药物：evolocumab vs. ezetimibe（依折麦布）应用于他汀不耐受患者的疗效及安全性。结果证实，新型PCSK9抑制剂evolocumab降低低密度胆固醇（LDL-C）的作用远胜于更为传统的他汀替代处方ezetimibe；试验同时反映两种非他汀类降脂药物所引起的肌肉症状。ACC 2016最新公布临床试验板块发回首席作者、美国克里夫兰诊所Steven Nissen的现场报告，以媒体见面会中的精彩评论。

GAUSS-3：应用一种PCSK9抑制剂治疗他汀不耐受患者达到治疗目标

Steven Nissen：5％至10％(原本能够降低高心血管发病风险)的患者由于肌肉症状无法耐受他汀药物是临床所面临的亟需。由于大部分他汀不耐受患者不伴随肌酸激酶（Creatine Kinase，CK）升高，因此对他汀不耐受进行诊断常规是基于患者症状自述。然而，临床试验与观察性研究所提供的他汀引起肌肉症状的发生率不相符合，从而临床始终困扰于患者中他汀不耐受的真实比例。基于以上几点，我们设计了GAUSS-3这一双盲、安慰剂对照下阿托伐他汀再给药的临床试验，旨在明确他汀引起肌肉症状的实际比例，以及观察两种他汀选择策略ezetimibe与evolocumab的治疗结果。

1. 试验设计

GAUSS-3研究包括两次双盲试验的阶段。阶段1中，共511名严重他汀不耐受（服用多种他汀均出现肌肉相关副反应）的患者随机接受10周的阿托伐他汀20 mg或安慰剂治疗。随后阶段2的洗脱期后，患者进入交叉服药试验，即阿托伐他汀组转为服用安慰剂、安慰剂组服用阿托伐他汀，同样为期10周。2个10周的治疗后，仅在阿托伐药物治疗阶段出现肌肉症状，而在安慰剂服用阶段未出现症状；或者第一个10周接受阿托伐治疗CK值高于正常值10倍的患者进入阶段2试验。第2阶段的试验共持续24周，将患者以2∶1的比例随机分入evolocumab组与ezetimibe组；evolocumab每月1次患者自行皮下注射，ezetimibe每日丸剂口服。

主要的纳入标准为：LDL-C＞100 mg/dl且患有冠脉疾病、LDL-C＞130 mg/dl且具有2项心血管危险因素、LDL-C＞160 mg/dl且具有2项危险因素，和LDL-C＞190 mg/dl不具有其他心血管危险因素的患者。患者必须无法耐受10 mg阿托伐他汀与任何其他一种他汀药物，或者三种（以上）他汀药物，其中一种为最低剂量。主要终点观察24周的LDL值降低幅度，代表药物最终疗效；联合终点观察22周与24周LDL降幅均值，代表药物的平均疗效。

基线时，入组患者中82％无法耐受3种（以上）他汀药物。进入阶段1试验的患者LDL均值为212 mg/dl，而进展至阶段2 试验时，进一步受试患者的LDL均值达到220 mg/dl；均属绝对高值。阶段1试验中，42.6％的患者在阿托伐他汀用药期表现肌肉症状，而在安慰剂治疗期无症状；26.5％的患者与之相反，在安慰剂治疗期出现症状，而在阿托伐他汀用药期无肌肉不良反应。19名患者由于CK显著高于正常值，没有经过第1阶段的交叉试验而直接进入阶段2试验接受随机分组。

2. 试验结果：LDL-C治疗结果 & 肌肉相关症状

这两张曲线图（图1）显示患者在2个10周中分别出现肌肉不耐受症状从而被迫停药的时间。在第1个10周（左图），50天至60天的区间内两条曲线几乎重叠，提示无差异；危险比1.34。而在交叉后的第2个10周（右图）中，阿托伐他汀组显著陡峭，危险比2具有显著意义。

阶段2试验的主要终点与次级终点分为2个时间设置下的LDL降幅。结果显示，ezetimibe降幅16.7％ vs. evolocumab降幅超过50％（第24周时，evolocumab 52.8％、ezetimibe 16.7％；22周与24周的均值体现为evolocumab 54.5％ vs. ezetimibe 16.7％）。两组达到十分巨大的差异。同时需要指出，evolocumab组的脂蛋白a下降21％，而ezetimibe组没有变化。

LDL随时间的变化显示在图2，ezetimibe组患者治疗后的LDL平均水平值维持于181 mg/dl；evolocumab组降低至104 mg/dl，达到将近53％的降幅。再看LDL最终的治疗情况（图3），1/3的evolocumab患者最终的LDL值降至70 mg/dl以下，2/3的evolocumab患者最终低于100 mg/dl；而ezetimibe患者中均只有少于2％的患者达到这些治疗值（P均＜0.001）。

阶段2试验的过程中，一些患者出现肌肉相关症状；ezetimibe组出现肌肉相关症状的数量高于evolocumab组。值得指出的是，每145名evolocumab患者中有1名出现肌肉相关不耐受症状；每73名ezetimibe患者中有5名出现此类症状。比例大致为ezetimibe 6.8％ vs. evolocumab 0.7％。

3. 试验局限性

本试验具有一定局限性。首先，GAUSS-3试验的样本数量较小；尽管如此，它是迄今使用“他汀再给药”方法的最大规模临床研究。再则，试验对于他汀不耐受患者可能评估不足。试验设计不允许给予具有肌肉不耐受症状患者常规的他汀用药剂量，而是使用小剂量他汀给药，1周1至3次。比如，对于高风险患者，我们仅给予阿托伐他汀20 mg，相对其通常被处方的40 mg或者80 mg，20 mg剂量过低，可能无法引发这些患者的肌肉症状。最后，对于需要终身接受降低LDL治疗的试验人群而言，阶段2试验24周的治疗期（由于试验提前终止）相对过短。

4. 试验总结

我们对试验进行总结，（1）相对大比例（42.6％）的他汀不耐受患者在使用阿托伐他汀再给药后出现肌肉相关症状，而症状在安慰剂治疗期未出现。相对小比例（26.5％）的患者在安慰剂服药期出现肌肉相关症状，而在阿托伐他汀治疗期无症状。这提示这一研究为（肌肉症状引起）他汀不耐受患者的比例提供了一个客观证据。（2）在（肌肉症状引起）他汀不耐受患者中，evolocumab达到相对ezetimibe显著更高的LDL-C降幅；同时显著降低一种致动脉粥样硬化脂蛋白，ezetimibe显示无此作用。（3）两种药物均会引起肌肉症状，发生比例大致为ezetimibe 6.8％ vs. evolocumab 0.7％。

最后我提出我对GAUSS-3试验的思考：争论始终围绕（肌肉症状引起）他汀不耐受患者的真实数据，因为随机临床试验与观察性研究对此提出的证据大相径庭。GAUSS-3试验证实了，通过使用双盲、他汀再给药的方法，肌肉相关的他汀不耐受症状可以得到重现（试验中大约40％的患者症状重现）。基于这样的数据，为这些患者发展降低LDL的他汀替代策略是降脂领域的首要课题。

GAUSS-3试验于演讲同时同步发表于Journal of the American Medical Association。

转自：门诊新视野

责编：Yvonna