PCI术后最佳双抗治疗：起始和持续治疗的微调

近年来，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）领域异常活跃，相关研究硕果累累，其中包括血运重建策略和生物可吸收支架技术的重大进展，以及对何时开始抗栓治疗与治疗时程的热烈讨论。法国巴黎的Philippe Gabriel Steg等人在《2015心脏病学》中对2015年冠脉介入治疗研究进展进行了总结，并着重介绍了出血风险及相关管理措施，包括选择桡动脉入路、新一代药物洗脱支架（DES）以及生物可降解支架等。

在一篇题为“口服双抗治疗：我们从最新的试验中学到了什么？”的综述中，来自法国巴黎Pitie-Salpetriere医院的Gilles Montalescot 和他的同事们对双抗治疗（DAPT）进行了广泛而深入的探讨。确实，自ESC 颁布稳定型冠心病和ST段抬高型心肌梗死（STEMI）相关指南以来，一些试验和注册研究也随之公布。最新的ESC非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）指南推荐PCI术后需要12个月的双抗治疗。然而，关于何时开始双抗和最佳持续治疗时间的争论仍未停止。研究显示，双抗治疗预治疗（pre-treatment）的获益-风险比取决于急性冠脉综合征（ACS）类型、冠脉造影后时间及药物起效时间。对于植入最新药物洗脱支架的稳定型患者，双抗治疗应至少持续6个月；若拟行外科手术或联合口服抗凝治疗，那么可能需要减少双抗治疗时程。如果出血低危患者可以很好地耐受双抗治疗，那延长双抗也是合理的。对于可以耐受的ACS患者，延长疗程是有益且合理的。个体化的双抗治疗应该是一种动态处方治疗，并根据患者临床特征的变化定期进行风险/获益的再评估。

一项针对药物洗脱支架植入后最佳双抗治疗时间研究的meta分析对这一问题进行了深入讨论，纽约哥伦比亚大学医学中心Gregg W等人的新发现促进了概念的演变。作者们从6852个报告中筛选出23项相关研究，包括11项随机对照试验（RCTs）和12篇meta分析。结果显示相对无早发心肌梗死的患者，早发心梗患者延长双抗治疗的获益-风险比更优。基于这些研究发现，作者们建议，在制定药物洗脱支架治疗术后的最佳双抗个体化方案时，医生应当认真权衡个体缺血和出血事件的风险。

在一篇题为“药物洗脱支架植入术后停用或继续口服氯吡格雷12个月治疗：最佳双抗治疗方案随机对照试验”的研究中，来自巴黎的Pitie-Salpetriere 心脏病学机构的Gerard Helft等人纳入了1799例至少植入一枚DES的稳定型冠心病患者或急性冠脉综合征患者，其中1385例患者术后双抗治疗12个月且未发生重大心血管或脑血管事件或重大出血事件，这些患者随机继续氯吡格雷75mg/d治疗（即延长双抗治疗）或停用氯吡格雷（即单用阿司匹林组）。但是由于招募患者的过程缓慢，研究在入选1385例患者后终止，平均随访近3年。延长双抗治疗组的主要结局（即死亡、心肌梗死、卒中或主要出血事件）发生率为5.8%，与阿司匹林组的7.5%相比无明显差异。延长双抗治疗组与阿司匹林组的死亡率分别为2.3%与3.5%，也无明显差异，严重出血事件发生率也是一致的。作者总结道，延长双抗治疗较12个月双抗治疗并没有减少净不良事件的发生。

来自布莱根妇女医院的Laura Mauri和她的同事们在一篇名为 “冠脉支架植入后双抗治疗相关晚期死亡原因分析”的论文表示，DAPT 研究早期报告提示DES术后噻吩并吡啶持续使用超过12个月与死亡率增加相关，为此作者试图在本研究中寻找死亡相关的风险因素。受试者在术后接受了12个月的噻吩并吡啶联合阿司匹林治疗，然后随机分配至噻吩并吡啶或安慰剂联合阿司匹林组，继续治疗18个月，其后继续单用阿司匹林治疗3个月。结果发现两组中全因死亡率分别为1.9%和1.5%，心血管死亡率1.0%和1.0%，非心血管死亡率为0.9%和0.5%。致命性出血事件分别为0.2%和0.1%，任意出血相关的死亡率为0.3%和0.2%。同样地，肿瘤发生率也没有不同，尽管肿瘤相关死亡更多发生在延长双抗组，两组肿瘤发生率也仅为0.6%和0.3%，但是极少与出血相关（0.1%和0%）。作者总结道，出血事件只占延长双抗治疗患者死亡原因中的少数。噻吩并吡啶联合治疗中的肿瘤相关死亡与出血无重要联系，因此有可能是偶然发现。然而，考虑对晚期肿瘤患者延长噻吩并吡啶治疗时仍需三思而后行。

来自加拿大多伦多女子大学医院的Jacob Allan Udell等人也在一项研究中对这一话题进行了探讨，总计纳入33435例患者，平均随访时间为31个月。与单独服用阿司匹林患者相比，延长双抗治疗可以明显降低主要不良心血管事件发生率（从7.5%降至6.4%），减少心血管死亡率（从2.6%降至2.3%），并且非心血管死亡事件没有明显增加，使得全因死亡风险降低8%。延长双抗治疗也使得心肌梗死事件发生率下降30%，卒中发生率下降19%，支架内血栓形成率下降50%。这种治疗策略使严重出血发生率从1.09%增加至1.85%，但不是致命性出血。作者认为，与单独使用阿司匹林相比，有心梗病史的高风险稳定型冠心病患者进行1年以上的双抗治疗可降低缺血事件发生率，包括心血管死亡、再发心梗和卒中。然而双抗治疗超过1年可增加大出血事件风险，但致命性出血和非心血管死亡事件并无增加。

另一篇题为“长期服用替格瑞洛对肾功能相关动脉粥样硬化事件进行二级预防：对PEGASUS- TIMI 54试验的见解”的研究提供了更深入的证据。作者通过对PEGASUS- TIMI 54试验中有心梗病史的稳定型患者的肾功能与缺血及出血事件风险之间的联系以及替格瑞洛的安全有效性进行了评估，将这些患者按照预先制定的肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/min/1.73 m2分层，分析替格瑞洛对心血管死亡、心梗或卒中组成的联合终点的主要疗效和TIMI重大出血事件的安全性。在20898例患者中，23% eGFR<60 mL/min/1.73 m2的患者3年时MACE发生率高于eGFR正常的患者。替格瑞洛组肾功能正常者与eGFR<60 mL/min/1.73 m2者的主要事件相对风险的降低情况相似，分别为19%和12%。然而，由于肾衰竭组的绝对风险较高，替格瑞洛组的绝对风险降低2.7%，而肾功能正常组仅降低0.6%。肾功能不全组出血事件有增加趋势，但是两组患者TIMI大出血事件的绝对风险增加是相近的，而肾衰竭组轻微出血事件较多。因此，在既往心梗患者中，肾功能不全将增加其事件发生风险，替格瑞洛则能够有效的降低此类患者的绝对风险。

最后一个受关注的话题是长期双抗治疗增加癌症发生率。TRILOGY ACS试验纳入9326例ACS患者，给予阿司匹林联合氯吡格雷或普拉格雷治疗15个月，主要终点为新发非良性肿瘤。在9240例患者中，1.8%确诊为肿瘤。肿瘤患者的有效终点（心血管死亡、心肌梗死或卒中）发生率为18.2%，未发现肿瘤患者中为13.5%。同样的，GUSTO重度或中度出血事件发生率分别为11.2%和1.5%。北美、西欧和斯堪的纳维亚等地的筛查率高于其它地区。与肿瘤发生强烈相关的因素有高龄、地域、男性与吸烟或近期吸烟史。在试验前确定无既往肿瘤史或之前未行肿瘤治疗的9105例患者中，普拉格雷和氯吡格雷组的肿瘤发生率是相近的。作者认为，ACS患者接受长期双抗治疗中的肿瘤事件非常罕见，也与各个地域中的肿瘤筛查措施不同有关。重要的是，无论服用普拉格雷还是氯吡格雷，其肿瘤新发率是相近的。

转自：医脉通

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