【专题笔谈】经皮冠状动脉介入术非穿刺部位出血的预防和处理

经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention, PCI)是目前治疗冠心病的主要手段之一，美国每年超过100万人接受PCI，在中国，人数也快速升至50余万/年。出血是PCI术后最常见的并发症，不仅增加PCI术后死亡和主要心血管事件(MACE)发生，也延长患者的住院时间及花费。

出血分为穿刺部位出血和非穿刺部位出血。穿刺部位出血多发生在以股动脉为入路时，而非穿刺部位主要的致命性出血包括颅内出血、消化道出血、腹膜后出血和心包出血等。

一、PCI患者出血的发生率及其对预后的影响

目前临床上用于出血的定义有数十种，常用的有TIMI标准、GUSTO标准和BARC标准。不同标准定义的出血发生率不尽相同，荟萃分析及大型队列研究结果显示，PCI患者主要出血的发生率为2.2%～14%。

当发生颅内出血或其他部位大出血时，可直接导致患者死亡。此外由于出血后被迫停用抗栓治疗，致使患者MACE发生率进一步增高。据报告出血可使PCI患者死亡率增加3倍，而PCI后院内死亡的12.1%归因于出血的发生[3]。

最新荟萃分析显示了出血与预后之间的关系[4]，其总结了25个关于PCI预后的研究，纳入2 400 645例PCI患者，有106 490例(4.4%)患者发生了主要出血事件。其中有6项研究记录了非穿刺部位出血的发生率(290 456例中29 600例发生出血，发生率为10.2%)，发现非穿刺部位出血患者的死亡率较未发生出血者明显增加(8.3%比1.9%)。

二、出血的预防

(一)出血风险评估

根据目前美国心脏病学学会/美国心脏协会(ACC/AHA)关于PCI的指南，所有拟行PCI的患者均应在术前进行出血风险评估(Ⅰ，C)。通过多项注册研究和随机对照试验(RCT)的结果，开发了出血风险的评估模型，对患者的出血风险进行分层预测，譬如用于评估急性冠状动脉综合征(ACS)患者的GRACE评分和CRUSADE评分。不同评分系统采用不同的出血定义，但对于不同的患者群体都能进行有效的出血风险评估。

GRACE注册研究纳入超过24 000例ACS患者，结果显示增加出血风险的基线因素包括高龄、女性、肾功能不全、既往出血病史、平均动脉压；药物因素包括利尿利、纤溶药物、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂(GPI)、血管活性药物；介入因素包括PCI治疗或右心导管检查。

CRUSADE注册研究发现，非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者出血有8个预测因素：女性、外周血管疾病、糖尿病史、心率、收缩压、心力衰竭、基础HCT<36%和肌酐清除率；出血风险从3.1%(低危组，评分≤20分)到19.5%(高危组，评分>50分)。美国国家心血管数据登记发现出血的独立预测因素为年龄、性别、既往心衰病史、肾小球滤过率、外周血管疾病、既往无PCI史、心功能Ⅳ级(NYHA分级)、STEMI、NSTEMI和心原性休克，其预测的出血风险从0.3%(评分1分)到8.17%(评分24分)。

Ndrepepa等对7项将出血事件明确区分为穿刺部位出血和非穿刺部位出血的临床研究进行了汇总发现PCI患者术后30 d出血事件的发生率为10.6%，其中穿刺部位出血占60%，非穿刺部位出血占40%(其中1/5合并穿刺部位出血)。多因素回归分析显示非穿刺部位出血的预测因素包括：年龄、性别、体重指数、高血压、高胆固醇血症、ACS患者、LVEF和血小板数量。

肿瘤性疾病也是出血的重要预测因素。数据显示，各种消化道肿瘤是对消化道出血预测作用最大的危险因素，其次才是心力衰竭、消化道溃疡/胃炎/十二指肠炎、慢性阻塞性肺疾病和急性心肌梗死。

对于出血风险进行正确的评估是采取措施预防出血的前提，只有真正识别出发生出血的高危患者才能采取有针对性的预防措施。

(二)出血的预防措施

对150余万例PCI患者的数据分析显示，使用"出血回避策略"，包括使用血管封堵器、桡动脉入路及新型抗凝药物，可明显降低PCI患者出血发生率。对25万余例ACS患者的CathPCI注册研究的数据显示[9]，穿刺部位出血的发生率已从2005年的1.2%逐步降低到2009年的0.78%，其中贡献最大的因素是桡动脉入路的广泛使用和应用比伐芦定；但同时发现非穿刺部位出血的发生率没有明显变化，对后者的预防主要应包括选择合理的抗栓药物、对抗栓效果进行合理监测，以及针对特定部位出血采取预防措施等。

(三)抗栓药物治疗策略的调整

1．优化抗血小板治疗：

对于置入药物洗脱支架(DES)之后双联抗血小板治疗(DAPT)的时间，目前指南推荐的服药时间为6～12个月。将DAPT时间延长至1年以上，虽可减少支架内血栓和心肌梗死事件的发生，但难以避免出血事件增加。包括10项RCT(患者总数32 287例)的荟萃分析显示[10]，减少DAPT时间降低了出血事件发生率(OR＝0.58，P＝0.02)，同时并未显著增加缺血及血栓性事件；延长DAPT时间可减少心肌梗死(OR＝0.53，P<0.001)和支架内血栓(OR＝0.33，P<0.001)，但增加主要出血事件的发生率(OR＝1.62，P<0.001)，和全因死亡率(OR＝1.30，P＝0.03)。所以对于出血风险高而缺血风险低的患者，适当缩短DAPT疗程有助于减少出血风险。

在同时服用口服抗凝药物的患者中，如何选择合理的抗栓药物方案尚不明确。WOEST研究显示，对于支架置入术后同时具有DAPT和长期抗凝指征的患者，氯吡格雷合用口服抗凝药物与DAPT合用口服抗凝药物相比，可使患者的出血风险降低64%(19.4%比44.4%)，同时未增加缺血事件风险[11]，提示对该类患者采用DAPT(氯吡格雷联用口服抗凝药)，能在不增加血栓事件的同时减少出血风险。

2．优化抗凝治疗：

比伐芦定是静脉使用的直接凝血酶抑制物，将ISAR系列研究中的7项进行荟萃分析后显示，使用比伐芦定与以肝素为基础的抗凝治疗进行对比，可使穿刺部位出血减少42%，同时可使非穿刺部位出血减少18%[12]。近期在中国人群中进行的首个关于比伐芦定的BRIGHT研究表明，急性心肌梗死患者直接PCI围术期使用比伐芦定，与单用肝素或肝素合用替罗非班相比，可显著降低出血风险(分别为4.1%、7.5%和12.3%，P<0.001)，其中BRAC 2～5型出血(分别为1.2%、3.6%和5.1%，P<0.001)和非穿刺部位出血风险(分别为1.0%、2.5%和3.4%，P＝0.005)均明显降低。所以，对于出血风险高却需要使用肝素或肝素合用GPI作为PCI术中抗凝方案的患者，应使用比伐芦定作为PCI术中的抗凝药物，从而达到减少出血的目的。

(四)抗栓治疗的监测

抗栓药物的抗栓强度与出血的发生密切相关。ADAPT-DES研究纳入了8 577例置入DES且接受DAPT的患者，PCI后通过VerifyNow方法检测血小板功能。2年随访出血事件总发生率为6.2%，出血发生中位时间超过300 d(130～509 d)。出院后出血的预测因素包括高龄、术前低血红蛋白、口服抗凝药物、对氯吡格雷高反应性、钙化病变和分叉病变。ADAPT-DES研究的结果显示，使用P2Y12反应单位来监测P2Y12抑制剂的抗血小板作用，使抗血小板治疗强度处于合适的治疗窗之内，可能有助于减少出血事件的发生。

(五)消化道出血的预防

消化道出血是PCI患者最常见的非穿刺部位出血，预防消化道出血有助于减少总体非穿刺部位出血发生率。COGENT研究入选了3 761例PCI术后接受DAPT的患者，随机分为奥美拉唑组和安慰剂组，比较2组患者MACE和消化道不良事件发生率。PCI后180 d的随访结果表明，奥美拉唑组和安慰剂组消化道不良事件发生率分别为1.1%和2.9%(P<0.001)，显性上消化道出血发生率分别为0.1%和0.6%(P＝0.03)，而两组MACE发生率无差别(4.9%和5.7%，P＝0.96)。COGENT研究结果提示，对于发生消化道出血的高危患者，积极使用质子泵抑制剂(PPI)有助于预防消化道出血的发生[15]，指南中已明确推荐PPI类是预防阿司匹林相关胃肠道损伤出血的首选药物。

三、出血的治疗

对于出血患者，需要根据出血部位和严重程度采取相应的措施，其中TIMI标准中的大出血定义为任何形式的显性出血导致血红蛋白下降≥50 g/L和(或)发生颅内出血，小出血定义为血红蛋白下降3～5 g/L，对于发生显性活动性失血的患者，均需要尽快停用抗凝及抗血小板药物，积极纠正凝血功能，同时实施针对出血病因的治疗。

(一)恢复血小板功能和凝血功能

对于大出血患者，除采取常规的支持治疗外，输注血小板有助于使血小板功能恢复正常。建议在抗血小板药物及其活性代谢产物的药理作用消失后输注血小板，以免输注的血小板被抗血小板药物及其活性代谢产物抑制。对于出血且同时合并使用维生素K抑制剂类抗凝药物的患者，可给予维生素K及凝血酶原复合物以快速恢复凝血功能。

(二)消化道出血的治疗

1．一般处理原则：

根据指南推荐，对于发生活动性出血的患者建议立即停用抗血小板药物，辅之以静脉PPI，并严格把握输血治疗的指征(血液动力学不稳定、血细胞比容<25%或血红蛋白<80 g/L)。由于长期停用抗血小板药物可能导致支架内血栓等缺血事件发生率增加，所以在经过PPI治疗和(或)内镜下止血后，应在严密监测下至少观察24 h，如未发生再出血，可考虑重新开始抗血小板治疗，但需与PPI联用，密切监测患者有无出血复发。

2．内镜治疗：

使用抗血小板药物的患者进行内镜治疗时，首先应明确适应证。指南推荐对于血液动力学稳定的非食管静脉曲张性的上消化道出血患者，应该在出血后24 h内接受内镜检查或治疗，但在内镜操作前需用Glasgow-Blatchford评分进行风险评估，但对于DAPT患者，特别是对于近期发生心肌梗死的患者，由于操作过程中发生心律失常、心跳骤停的机会增加，指南推荐需由心内科和内镜医生综合评价患者的获益和风险后决定。内镜治疗可处理大部分溃疡性病变所导致的出血，仅有少部分严重出血需要手术治疗。

(三)颅内出血的治疗

颅内出血是PCI后最严重的并发症之一，其发生率呈下降趋势，以急性心肌梗死为例，颅内出血发生率从溶栓时代的0.2%下降到直接PCI时代的0.1%，北京协和医院对PCI术后患者的长期随访显示颅内出血的发生率为0.66%。虽然目前尚缺乏针对颅内出血的特异性治疗方案，但积极的治疗与病死率直接相关。其中包括对之前服用抗凝药物的患者积极纠正其出凝血功能异常；对已停用抗血小板药物的患者输注新鲜血小板；控制患者的收缩压于140 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；对患者进行颅内压监测并必要时行脑室引流；对神经功能恶化或脑干受压和(或)因脑室梗阻造成脑积水的小脑出血患者应尽快手术清除血肿；对脑叶血肿量>30 ml且在皮质表面1 cm范围内的患者，可考虑常规开颅术清除幕上血肿。

综上所述，出血是PCI患者的主要并发症之一，其中非穿刺部位的出血对患者的预后影响更大。对所有PCI患者均应在术前进行出血风险的评估，合理调整抗栓治疗方案。对于发生出血的高危患者，必要时可通过监测抗栓治疗的强度进一步指导抗栓治疗方案的调整。对于大出血患者应根据具体情况采取相应的积极治疗，如消化道出血时积极进行内镜下止血治疗，以减少出血导致的死亡。

转自：中国心血管病杂志