【深度策划】黎励文：地高辛在HFpEF患者中有应用价值吗？

该研究纳入6800例射血分数降低性心衰（HFrEF）患者（EF≤45%）、988例射血分数保留性心衰（HFpEF）患者（EF>45%）（NYHA心功能I~IV级），随机分为地高辛治疗组和安慰剂组。研究结果显示，无论是HFrEF患者，还是HFpEF患者，地高辛虽然不能降低患者全因死亡率，但可以减少因心衰恶化入院和因心衰病死率。

1. 指南对地高辛的推荐等级不断下降

  最近40年对心衰的研究发现，交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的异常激活，是导致HFrEF发生的关键环节。大量的临床试验奠定了β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂（ACEI/ARB）、醛固酮受体拮抗剂这一“黄金三角”在HFrEF治疗中的关键地位。相反，地高辛在HFrEF患者中的治疗地位正在不断下降。

  2014年中国心衰诊断和治疗指南建议，在已应用利尿剂、ACEI（或ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，EF≤45%的慢性HFrEF患者，如仍持续有症状，可以使用地高辛（IIa类，B级）。2013年AHA心衰管理指南对地高辛的推荐级别也为IIa类（B级），建议在使用标准抗心衰药物治疗的基础上仍有症状的患者使用地高辛，以降低心衰入院风险。

2. HFpEF的病理生理机制尚不明确

  相较于HFrEF，HFpEF的病理生理机制尚不明确。目前的假说认为，HFpEF是由于左心室舒张期主动松弛能力受损和心肌顺应性降低，导致左心室舒张期充盈受限、心搏量减少、左心室舒张末压增高而发生心衰。由于病理生理机制不明确，目前对HFpEF的治疗仍处于“投石问路”阶段，大部分临床试验也比照HFrEF设计，结果却令人失望，几乎所有在HFrEF中被证实有效的一线药物，如β受体阻滞剂、ACEI、ARB均不能改善HFpEF患者的预后及降低病死率。

  迄今为止，针对HFpEF的治疗主要包括积极控制血压、改善心肌缺血、控制心室率，以及利尿减轻血容量。

3. 地高辛的作用并非单纯的强心

  对于HFpEF患者，地高辛这一传统药物的治疗地位是否也受到挑战呢？为了回答这一疑问，首先需要回顾地高辛的药理作用机制。地高辛通过抑制心肌细胞膜Na+/K+-ATP酶活性，使细胞内Na+水平升高，促进Na+-Ca2+交换，增加细胞内Ca2+水平，从而发挥正性肌力作用。

  同时，地高辛通过抑制迷走神经传入神经纤维的Na+/K+-ATP酶，增加迷走神经张力，抑制交感神经活性，起到负性变时作用。此外，地高辛对肾脏Na+/K+-ATP酶的抑制，可以减少钠重吸收，增加尿量，导致肾脏分泌肾素减少。

  因此，地高辛对心衰的治疗作用并非单纯的强心，还包括对神经内分泌系统的调节作用。

4. 地高辛对HFpEF的有效性仍待验证

  HFpEF的发病机制虽不明确，但它与HFrEF的异质性不可否认。换言之，神经内分泌系统异常激活在HFpEF的发生发展中可能并非主要环节。这一点，通过β受体阻滞剂、ACEI、ARB治疗HFpEF患者的临床试验阴性结果可以获得进一步佐证。那么，目前是否有证据支持或反对地高辛对HFpEF患者的治疗有效性呢？

  如前文所述，DIG研究纳入部分HFpEF患者作为亚组，虽然DIG研究首次发表时宣布，HFpEF患者亚组结果与主研究结果相仿。然而，2006年研究者进一步分析该亚组发现，地高辛不能降低HFpEF患者的全因或心血管死亡率；地高辛虽然有降低患者因心衰入院风险的趋势（HR=0.79，P=0.094），但同时也有增加因不稳定性心绞痛入院风险的趋势（HR=1.37，P=0.061）。

  DIG研究HFpEF亚组患者的后续分析显示，对年龄>65岁的HFpEF患者使用地高辛（0.125 mg/d或≥0.25 mg/d），可能增加患者出院后30天内因心血管事件再入院的风险。这些研究后数据分析存在矛盾，结果未必可靠，但却提示， HFpEF对地高辛的治疗反应与HFrEF并不完全一致。

  自1997年DIG研究之后，地高辛不再成为心衰药物临床试验的焦点，至今没有新的随机试验去探索地高辛在HFpEF中的治疗效果。因此，地高辛在HFpEF患者中的治疗有效性仍然是个未解之谜，未来需要高质量的临床研究来解答这些疑问。在此之前，更迫切的问题可能是阐明HFpEF的发病机制，以确保临床研究中纳入受试者的一致性，避免试验结果受到纳入对象异质性的影响。

  综上，地高辛作为传统的抗心衰药物，在HFrEF中的治疗地位逐渐下降，由于其安全性依赖于患者个体特征和地高辛血药浓度，用药时需谨慎把握指征，关注用药安全性。地高辛对窦性心律HFpEF患者的治疗有效性，似乎并无有力的临床研究证据支持，使用时更需慎重。

转自：心在线

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