甲硝唑和奥美拉唑是抗炎治疗中的关键药物

发表在Circulation在线版上的一项英国研究显示，使用2种抗生素联合疗法可减少心肌梗死或不稳定性心绞痛患者的心脏事件，这2种抗生素均含有甲硝唑（metronidazole）和奥美拉唑（omeprazole）。 最近在美国心脏病学会会议上报道的这些研究结果表明使用单一抗生素阿齐红霉素（azithromycin）的疗法无效，这与大规模WIZARD试验结果相左。如今，主要问题是，最近英国的研究结果是由于偶然因素造成的，还是含甲硝唑和奥美拉唑的多种药物联合疗法真正发挥了疗效。 Jeffrey Anderson医生(盐湖城犹他州大学)曾领导一项抗生素在心脏病中的应用研究(即ACADEMIC研究,该研究也显示阿齐红霉素无效)，他在接受heartwire访问时说，这项英国研究是“有魅力的”，但他对终点的减少显的太乐观感到担忧。然而，他补充说，使用多种药物联合疗法比其他试验中使用单一药物更"有效"或能产生更大的非特异性抗炎效果。 STAMINA研究在325例急性冠脉综合征（ACS）患者中比较了2种有效抗肺炎衣原体和幽门螺旋杆菌的疗法与安慰剂对炎症和心脏事件的作用。因心肌梗死或不稳定性心绞痛而入院的患者随机分成接受1周的如下3种疗法之一的治疗：安慰剂；阿莫西林（500 mg，每日两次），甲硝唑（400 mg，每日两次）和奥美拉唑（20 mg，每日两次）－有效抗幽门螺旋杆菌；或阿齐红霉素 (500 mg，每日1次)，甲硝唑（400 mg，每日两次）和奥美拉唑（20 mg，每日两次）－有效抗幽门螺旋杆菌和肺炎衣原体。 患者随访1年，在试验开始和随访1、3、12个月时测量血清纤维蛋白原、白细胞计数和高敏C反应蛋白。心脏病死亡和因急性冠脉综合征再次入院为临床终点。心脏病死亡17例，因急性冠脉综合征再次入院71例。在12周，与安慰剂组对比，两个抗生素治疗组临床终点减少36％，而安慰剂组在1年的随访中持续存在。疗效不依赖于幽门螺旋杆菌和肺炎衣原体血检阳性，在2个抗生素治疗组之间，终点发生的频率和时间无差异。 作者报道，治疗的主要临床疗效是减少了需要住院治疗的不稳定性心绞痛的复发，在1年的随访中，心脏病死亡和心肌梗死复发太少，以致不能对这些终点产生有意义的影响。此外，接受阿莫西林治疗的不稳定性心绞痛患者C反应蛋白水平下降，在两个抗生素治疗组中，纤维蛋白原均减少。 到目前，冠心病感染性假说主要集中在肺炎衣原体上，用有效对抗这种细菌的大环内酯类抗生素如阿齐红霉素和克拉霉素（clarithromycin）进行了许多研究。结果不一，有些初步研究显示有点效果，但最近7000例WIZARD试验的另人失望的结果给这种研究方法以巨大打击。 STAMINA试验由包括心脏病专家和胃肠病专家的研究小组领导，研究目标是幽门螺旋杆菌，它和肺炎衣原体一样，在胃肠疾病中起主要作用。胃肠病专家使用甲硝唑和奥美拉唑根除幽门螺旋杆菌。STAMINA试验的作者指出，这是第一个报道的对比大环内酯类和非大环内酯类抗生素治疗ACS患者的研究，也是第一个直接针对急性CHD（冠心病）中除肺炎衣原体之外的细菌进行治疗的抗生素研究。 STAMINA试验的研究人员Mike Mendall 医生(英国Mayday医院)说，尽管这是一个规模相当小的研究，其结果具有偶然性，但确实存在这种可能性，即奥美拉唑和甲硝唑起关键作用。他评论说，“因为结果与肺炎衣原体或幽门螺旋杆菌抗体滴度无关，有效对抗这些细菌似乎不能导致事件的减少，但可能存在甲硝唑和奥美拉唑能对抗的其他细菌，或者这些药物可能发挥抗炎作用而不是抗感染作用。” “可以想像，抗生素作用广泛，不仅能对抗幽门螺旋杆菌和肺炎衣原体，而且能对抗其他感染性有机体，如那些引起慢性气管炎和牙周炎的有机体，或甚至对抗正常的肠道菌群。事实上，最近的研究强调了感染在粥样硬化形成中的重要性，”研究人员在Circulation杂志的论文中说，“换言之，这些抗生素的抗炎、抗氧化或抗血栓形成的作用能稳定粥样硬化斑块，改善ACS预后。” Anderson形容STAMINA试验是“结果复杂的复杂性研究”。他说临床事件的减少难以机械性理解。他评论说，“抗生素治疗1周似乎不可能产生如此大的效果。(ACC上报道的)大规模AZACS 研究也治疗了1周，无论如何也没发现有效。WIZARD研究结果可能是最可靠的；早期明显的疗效出现在3～6个月（治疗3个月后），但随后治疗曲线向安慰剂曲线回复。我认为STAMINA研究需要结合其他研究进行，单凭自己不能确立抗生素的预防性作用或改变当前的治疗建议。” 然而，他补充说，多种药物联合治疗产生更大疗效的设想确实是可能的。Anderson在heartwire 上评论说，“STAMINA研究中所用的更具攻击性的治疗比单一药物治疗有更大的抗微生物和/或更大的非特异抗炎作用。非特异性抗炎作用的进一步理解是抗体滴度不能预测反应。” 在论文中，STAMINA试验的作者总结说，“目前研究的设计不允许我们对ACS患者中所见的有益疗效形成机理作出结论。需要进一步的干预研究，以研究抗生素短期治疗可产生长期疗效的机理，如目前研究中所用的抗生素。”