[图文]抗凝相关出血的管理流程

在过去20年中，抗血小板和抗凝药物在门诊患者中的使用大幅增加。然而，获益总是和风险相伴，新型药物的使用可以防止血小板粘附和聚集，抑制正常的凝血机制，同时也导致了出血事件的增加。通常，最有可能受益于这些药物的患者发生出血的风险也会升高。因此，不管是在门诊还是急诊，医生必须了解这些药物的危害并掌握防治出血并发症的方法。

目前临床应用的抗栓药包括以下几类：

• 肝素类似物——肝素、依诺肝素、达肝素、亭扎肝素
• 维生素K拮抗剂——华法林
• 血小板抑制剂——阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、双嘧达莫、依替巴肽、替罗非班、普拉格雷
• 直接凝血酶抑制剂——达比加群、来匹卢定、地西卢定、阿加曲班
• 直接Xa因子抑制剂——利伐沙班，阿哌沙班、依杜沙班
• 间接Xa因子抑制剂——磺达肝素

在使用抗凝药物的情况下，发生出血若不紧急处理，就可能迅速升级为危及生命的急症。一些新型口服抗凝药（NOAC）的优点包括：1）与食物相互作用较少；2）不需要常规血凝监测，如PT和INR。而第二点恰恰使发生出血的NOAC使用者更难以管理。一个较小的损伤（如跌倒）可能使服用NOAC的患者发生大出血。多项病例报告和队列研究显示，轻微的损伤可能会导致这些患者受到致命的伤害，特别是老年人。目前的数据表明，口服抗凝药期间发生自发性颅内出血的风险为0.3%-0.6%。大约25%的创伤相关死亡发生在高度抗凝患者中，抗凝患者脑出血死亡率高达68%。

如图所示，不同的抗凝药物可作用于凝血级联的不同环节，影响体内的凝血过程。而抗血小板药物可通过作用于血小板进一步阻止血凝块的形成。联合使用抗凝和抗血小板药物的患者更应该引起医生的重视。

对于易在轻微创伤后发生出血的患者、可能会导致意外出血的内科病患和正在服用抗血小板或抗凝药物（或两者）的重伤患者，快速的病情检查（包括实验室检查和影像学检查）是至关重要的。常规实验室研究应包括以下内容：

• 生化全项
• 血液系列
• 凝血象 （PT、APTT和 INR）

  此外，旋转式血栓弹力计（ROTEM）和血栓弹力图（TEG）有利于明确血凝块强度和是否需要特定凝血因子。 Cotton等人在给《新英格兰医学杂志》的信中报道了一小组服用达比加群的创伤患者，受试者常规凝血功能检查结果均正常，但快速TEG（rTEG）的结果明显异常。
 
  然而，对于采用常规凝血检查确定服用NOAC患者抗凝程度的可靠性，需要谨慎对待。NOAC对标准抗凝试验有影响，这限制了试验“量化药物抗凝活性”的能力。

  美国约有4百万患者服用华法林。2011年美国共开出3千4百万张华法林处方。此外，NOAC应用的增长速度令人惊讶。一些药物有逆转剂，但并不是全部，药物列表见幻灯片2。目前，学界对于紧急逆转抗凝药物尚无一致意见——除了华法林和达比加群外。达比加群特异性逆转剂已获美国食品和药物管理局（FDA）批准。已有很多文章对逆转剂相关问题进行了解答，并描述了针对已有药物的最佳选择。负责治疗这些需抗凝患者的所有医疗机构应该有一个合理的计划来处理患者的出血事件。医疗机构备有大多数解毒剂。如果因不良事件而无法使用合适的解毒剂，医疗机构应立即帮助患者转运到可以为这些患者提供全面治疗的其他机构。

鱼精蛋白

  静注（IV）鱼精蛋白能够逆转肝素类似物的抗凝作用。APTT是主要的实验室检查项目，该指标在肝素引起凝血障碍时升高。剂量如下：

• 中和肝素 –每100 单位肝素给予1.0-1.5 mg鱼精蛋白(总剂量不超过 50 mg)
• 达肝素钠或亭扎肝素过量 –每100 单位达肝素钠或亭扎肝素给 1 mg 鱼精蛋白；若4小时后 APTT仍延长，每100 单位达肝素钠或亭扎肝素给0.5mg 鱼精蛋白
• 依诺肝素过量– 过量8小时内，每 1 mg依诺肝素给1 mg 鱼精蛋白；如果过量超过8小时或第1剂后4小时后仍持续出血，每 1 mg依诺肝素给0.5 mg 鱼精蛋白

维生素K、FFP与PCC

  维生素K、新鲜冷冻血浆（FFP）和凝血酶原复合物（PCC）是处理华法林相关凝血障碍和出血时最常用的三类逆转剂。维生素K与PCC联合治疗比单独使用FFP起效更快，PCC能够取代被华法林抑制的凝血因子。血浆治疗的主要缺点是心输出量受损的患者可能无法很好地耐受容量增加。PCC和维生素K是低容量药物，患者可普遍耐受。对于口服类抗凝剂，如果用药时间未超过2小时，可给予活性炭以结合胃肠（GI）道内药物。

输注血小板与去氨加压素

  血小板抑制剂使用频率逐渐增加，特别是用于治疗冠状动脉疾病（CAD）和外周血管疾病（PVD），保持这些患者的动脉内支架通畅是非常重要的，且患者卒中风险很高。不幸的是，由这类血小板抑制剂引起的血小板抑制是不可逆的，而且对血小板的影响至少会保持7天。因此，对于不可逆的血小板抑制导致的凝血障碍，需要输注供体血小板以实现血小板聚集和血栓形成。由于供体的血小板寿命短，可能需要每3或4天重复输注，以改善血凝块形成。除了输注血小板，去氨加压素（人工合成加压素类似物）将升高VIII因子和组织纤溶酶原激活物水平，缩短APTT。在氯吡格雷和阿司匹林的作用下，去氨加压素可改善血小板聚集；但是，必须考虑到一个现实问题，即去氨加压素相关的动脉痉挛，尤其是面对正在接受该类药物治疗的患者时。替卡格雷，一种P2Y12抑制剂，可降低70%的血小板聚集；输注血小板可部分逆转血小板抑制作用。

Idarucizumab

  直接凝血酶抑制剂主要采用非肠胃道给药方式。达比加群是一个例外，它被用于减少非瓣膜性房颤患者的脑卒中风险，治疗深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），以及降低先前治疗患者复发性DVT和PE的风险。达比加群是常用处方药，目前约370万患者应用此药治疗。来匹卢定、阿加曲班和地西卢定都是静脉应用，因而被限制在医疗机构中使用。然而，想象一个情节，服用其中一种药物的一个住院患者摔倒并发生内部、外部出血或两者同时发生。在非肠胃道给药的情况下，应该立即停止用药，并行凝血检查、血液学检查和适当的放射学检查以评估隐藏出血。PCC（包含凝血因子II、VII、IX、X和蛋白质C和S）并没有被证明有益于逆转达比加群的作用。目前，达比加群是唯一一种具有FDA批准逆转剂的NOAC - 即idarucizumab。 Idarucizumab是注射用单克隆抗体片段，一剂5克IV给药。包装说明书推荐使用蝰蛇毒凝血时间（ECT）和APTT评估抗凝过度。然而，ECT并不是常规检查项目，其他参考文献表明，常规凝血检查对许多NOAC来说是不可靠的。透析可以清除血清中60%的药物。

  目前，没有解毒剂可逆转直接Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的抗凝效果。与所有口服或肠胃外制剂一样，一旦发生出血应该立即停用药物，努力恢复凝血功能。虽然FFP并非专门治疗NOAC相关出血的疗法，但可被作为大量输血方案的一部分。 如果发生危及生命的急性出血，应给予PCC（如果有的话，未活化的4因子或是3因子）。此外，可以静注1g氨甲环酸，8小时后可再用1g。利伐沙班和阿哌沙班可与蛋白高度结合，因此不可透析。不幸的是，服用直接Xa因子抑制剂的患者在治疗严重或危及生命的出血时没有既定的标准。临床医师必须根据具体情况处理患者。
 
  目前， 磺达肝癸钠是唯一在美国上市的间接Xa因子抑制剂，皮下注射应用，目前没有解毒剂。用药期间应行常规实验室检查。如果PT延长，应采用维生素K治疗可能存在的维生素K缺乏。PCC治疗是有争议的，临床医生应考虑咨询血液学家。

【病例1】

  一个65岁、伴有非瓣膜性房颤病史的老年男性从站立位置摔倒在地板上。在摔倒过程中，他的头撞在桌子上导致持续的较大头皮裂伤。急救人员报告现场有大量的血液，试图压迫止血没有成功。询问用药史得知患者在服用华法林3mg/天。他的血压80/50 mmHg，心率110次/分钟，心律不齐。 
 
下面哪个实验室检查可以最有助于确定这个患者的抗凝程度?

A.APTT
B.PT和INR
C.Xa因子水平
D.出血时间
E.全血细胞计数（CBC）

答案： B
 
  评估口服抗凝患者的抗凝程度需要PT和INR。华法林、维生素K拮抗剂会导致PT和 INR持续升高。该患者 PT和 INR显著升高 (PT， 6.1 sec； INR， 11)。头皮裂伤持续出血，并且头颅CT显示急性硬膜下血肿。

下一步最适合的治疗步骤是哪个选项?

A.转入创伤中心
B.维生素 K， 10 mg IV
C.氨甲苯酸， 1 g IV
D.输注血小板
E.Idarucizumab治疗
 
答案：B

除了PCC，这个患者应该应用维生素K治疗。华法林是维生素K拮抗剂；因此， 应用直接受体激动剂可逆转药物。如果没有PCC，可选择FFP治疗。

【病例2】

  26岁女性，近期静脉血栓栓塞(VTE)和PE病史，并多次发生直立性晕厥。三个月以前，她开始服用利伐沙班治疗VTE。患者被送入急诊当天，遭遇机动车事故，事故中她系好了安全带。查体发现下腹部大面积的瘀斑，与安全带的位置对应。腹部和骨盆的创伤超声检查显示正常。

下一步应进行下面哪个检查?
 
A.标记红细胞 (RBC)出血检查
B.核磁共振成像 (MRI)
C.增强CT 
D.腹部和骨盆平片 
 
答案： C

这个病例需主要关注的是潜在的腹膜后出血。因此，下一步评估患者最恰当的检查是行腹部和骨盆的增强CT。安全带造成伤害在低速机动车事故中并不常见，然而，因为患者在服用NOAC（利伐沙班），即使是相对较小的创伤也使她的严重出血风险增加。

下列哪项不是利伐沙班相关出血的潜在治疗方法？

A.PCC
B.氨甲环酸
C.血液和血制品
D.透析

答案：D

如前所述，利伐沙班和阿哌沙班都可以与蛋白质高度结合。因此，透析不能解决出血问题。

转自：医脉通心血管

责编：Sami