[ESC2002会议] EARTH试验结果提示：darusentan对充血性心力衰竭患者心脏的重构没有明显的效果

欧洲心脏协会2002会议上公布的EARTH试验结果提示：在用内皮素拮抗剂治疗心衰的试验中,血管内皮素A拮抗剂darusentan(Abbott)对充血性心力衰竭患者心脏的重构没有明显的效果。这一试验结果与其他几个实验的结果不谋而合，所以这种药物的应用前景不是很明朗。 EARTH试验共纳入了642名患者，其中包括心功能Ⅱ级到Ⅳ级以及左室射血分数<35%的患者。他们被随机分到对照组或5个剂量试验组中的一组（10mg，25mg，50mg，100mg或300mg/天），试验为期24周。共有485名患者完成了该项试验。 试验的主要目标是应用高清晰度的磁共振成象技术来测量收缩末期容量。该结果显示出轻度的剂量依赖趋势，但是并没有统计学差异。6分钟步行试验在治疗组仍然没有明显的改善。 Darusentan对人体的耐受性很好。肝脏转氨酶没有升高，但是在所有用药组中血红蛋白水平下降了大约0.7g/dl。死亡率及住院率没有明显升高。 苏黎世大学医院的Dr Thomas Luscher博士认为，该试验结果没有差异性可能是由于参加试验的患者中绝大多数人已经进行了许多针对神经内分泌系统的治疗。德国Wurzburg的G Ertl博士认为，该试验之所以没有得到关于内皮素拮抗剂darusentan的阳性结果，也许还有其他的原因。他说，尽管收缩末期容量对于心梗后患者在心脏有明显重构时是一个十分敏感的预后标志物，但对于已经发生心脏重构的心衰患者来说，用它来作为实验观察点为时过早。“该试验的观察点不是防止心脏重构，而应该是对重建的逆转。对扩张性心肌病的患者更应该进行关于死亡率的试验。” 曾参与多项关于内皮素拮抗剂应用试验（当然也包括EARTH试验）的John McMurray (Western Infirmary,Glasgow)教授说,他不清楚为什么darusentan没有作用。他说，“我们正在研究bosentan和darusentan，其他人已经对enrasentan和其他的ET受体拮抗剂进行了观察，但是没有一项试验起效，选择性ETA和二-ETA/ETB拮抗剂都没有作用。事实上，试验中的症状正在逐渐加重。” “ET受体拮抗剂还有其他特殊的作用—降低血红蛋白，导致体重增加。这可能与其导致体液渚流有关，而这与患者临床症状恶化有关。”他还说，这种情形与人们所预计的应用大剂量β-受体阻滞剂所产生的结果类似，所以，有可能是我们目前所进行的所有试验内皮素受体拮抗的药物用量过大。“设想一下，如果我们在试验中β-受体阻滞剂剂量应用有问题，那么我们将使得与低剂量开始、逐渐递增滴定法相关的许多对试验有益的东西全部丧失。” McMurray教授认为，也许会有其他的原因造成在应用ET受体拮抗剂早期出现症状恶化。“当然，过量的血压降低也许会抵消一部分药物的效果。”他认为，尽管内皮素受体拮抗剂扩血管的作用比较明显，这也许在急性心衰中有一定的作用，但是它在慢性心衰中的研究现在已经终止了。