高润霖院士：中国可吸收支架研发进展和展望

导语：生物可吸收支架（BRS）一直以来就备受关注，从前期研究结果令人兴奋到2016年TCT会议至今的饱受争议，从波科宣布放弃第一代BRS的研发到近期雅培ABSORB BVS撤市，有人对BRS失望，有人仍抱有信心。我国目前的BRS研发项目约占全球研发企业的1/3，行业内专家学者和企业如何看待BRS发展前景？近期，医心特别策划了“BRS 在中国”栏目，本次特邀中国医学科学院阜外医院高润霖院士对BRS研究和研发进展做一介绍和点评。

中国医学科学院阜外医院高润霖院士

一、ABSORB系列研究回顾

生物可吸收支架，曾经被称为是冠心病介入治疗发展的第四个里程碑，其理念非常有吸引力，早期的研究结果也非常令人兴奋，相关结果显示ABSORB BVS一年期的安全性和有效性可与最好的DES相媲美。但一到两年的随访结果显示支架内血栓增加，2016年的TCT会议和EuroPCR会议上都进行了热烈的讨论。

当前可吸收支架的研究主要是基于雅培的ABSORB BVS，纳入七项随机对照研究（ABSORB Ⅱ、ABSORB Ⅲ、ABSORB JAPAN、ABSORB CHINA、EVERBIO Ⅱ、 TROFI Ⅱ和AIDA）两年随访的Meta分析显示，ABSORB BVS明显增加了支架血栓形成、尤其晚期和极晚期血栓形成。ABSORB Ⅱ研究显示ABSORB BVS明显增加3年随访的晚期血栓形成。

而ABSORB CHINA结果明显优于其他ABSORB系列研究（包括ABSORB Ⅱ、ABSORB Japan、ABSORB Ⅲ），两年中BVS组血栓仅2例（0.8%） 与对照组XIENCE （0%）无显著差别。原因可能在于，该研究中高达99.6％的病例进行了预扩张，小血管(QCA小于2.25mm)植入比例远低于其他三个RCT，所选择的血管参考直径较其他研究大， ABSORB BVS组63%进行了后扩张。我国研发的可吸收支架如Xinsorb（华安公司）和NeoVas(乐普公司)的临床试验也取得较好效果。

基于ABSORB系列研究2年随访的汇总分析，美国食品与药物管理局（FDA）发表了给医生的信，提醒ABSORB BVS增加支架血栓事件，应按说明书使用，避免在小血管植入BVS，并优化后扩张。而欧盟则限制ABSORB BVS仅用于正在进行的临床试验及开放性注册研究中。

二、优化植入技术可减少支架血栓形成

之后随着对器械的深入了解，研究也证明优化植入技术可减少支架血栓形成进而改善预后。

优化置入技术就是指操作时要遵循“PSP” 原则，即充分预扩张(Pre-dilataion)；精确测量血管直径(Sizing vessel)，避免在小血管（QCA RVD＜2.25mm）置入；正确进行后扩张(Post-dilation)，应用非顺应性球囊,压力≥18atm，球囊直径：支架直径＞1：1，且球囊直径≤支架直径+0.5 mm，以使BVS支架杆充分扩张和贴壁。对ABSORB系列研究进行汇总分析结果表明，完全符合PSP的病例支架血栓发生率明显低于不符合PSP的患者，而与XIENCE组无显著差别。

为什么“PSP” 可明显减少血栓形成？首先是第一代可吸收支架太厚，这是植入BRS血栓形成的根本原因，ABSORB BVS厚度为 157μm，是最好的药物洗脱支架厚度的一倍左右。支架厚本身会影响内皮愈合，引起血流动力学改变，易发生血栓。在这样情况下，如果支架大小选择不合适，如小血管植入大支架，或支架未充分扩张或贴壁不良，就更容易发生血栓。避免在极小血管植入，选择适宜大小的支架，进行充分的预扩张和后扩张，使支架杆嵌入血管壁， 有可能克服支架杆壁厚所带来的不利影响，

另外，应用血管内影像学评估，如利用光学相干断层扫描（OCT）或血管内超声（IVUS）测量血管直径，评价支架贴壁情况，也是优化植入技术的重要手段。

三、生物可吸收支架今后努力的方向

众所周知，BRS由生物可降解聚合物或可降解金属构成，在植入半年内避免血管弹性回缩，释放预防再狭窄药物，其后逐渐降解并被完全吸收，使血管恢复正常功能，这是金属支架不具备的功能。

第一代的BRS由于聚合物材料特性的限制，支架径向支撑力较弱，必须增加支架厚度。 ABSORB BVS厚157μm （金属支架厚度一般在80μm左右），使之通过病变能力降低，不能用于复杂病变，支架杆壁厚会影响分支血流，再加之支架血栓增加，因此，第一代BRS没有达到预期的效果。

雅培absorb BVS撤市，波科宣布停止可吸收支架研究，但这并不表明生物可吸收支架就此结束，站在新的起点上更高层次的研究仍在进行中。第二代生物可吸收支架进一步发展需解决的关键问题是，改进聚合物性能，减少支架厚度，增加支撑力，进一步改善生物相容性。这需要材料学、工程学、生物学、医学等领域协同努力。

在第二代BRS研发方面，我国走在了世界的前面。微创医疗器械(上海)有限公司（以下简称微创医疗）研发的第二代可吸收支架—Firesorb（火鹮）生物可吸收雷帕霉素靶向洗脱冠脉支架，厚度已降至100-125μm（支架尺寸2.5 mm～2.75 mm，壁厚100μm；支架尺寸3.0 mm～4.0 mm，壁厚125μm），支架径向支撑力更强。首次人体试验（FIM）显示良好的安全性和有效性，纳入的45例患者在一年内无器械相关的不良事件（TLF）和血栓发生，6个月造影晚期管腔丢失与目前最好的药物洗脱支架类似。目前已开始进行随机对照临床试验，这也是世界上第一个已开始进行随机临床试验的第二代可吸收支架。因此，虽然生物可吸收支架在中国起步较晚，但我们有可能取得突破性进展。

在材料方面，除聚合物以外，还有可降解金属材料镁、锌和铁。

1、镁

德国百多力公司的镁支架已在欧洲上市，但镁支架降解速度太快，支撑力不高，所以厚度约为140μm，目前临床试验数据也很少。我国在镁支架方面也在努力研发，主要改进镁合金的成分和制备工艺，减慢降解速度，但目前尚无正式的研究发布。

2、锌

锌也是相容性很好的金属，是机体必需的元素。目前我国也有单位在进行研究。

3、铁

铁是人体必须元素，在上世纪90年代国外曾经做过纯铁支架的研究，表明纯铁支架生物相容性良好，但主要问题是吸收太慢，因此放弃了铁支架的开发。

在我国，先健科技（深圳）有限公司研究铁支架已有十年左右的时间，从最初的裸渗氮铁支架，到现在带有雷帕霉素聚乳酸的可吸收铁支架，大量动物实验表明该支架具有良好生物相容性，可有效预防再狭窄，无血栓形成，置入后半年内保持径向支撑力，约1年半完全降解。目前已报CFDA申请临床试验，该铁支架是全世界最薄的支架，仅约70μm。  

四、总结

目前第一代可吸收支架还存在很多缺陷。但这都不表明可吸收支架的年代结束，而是预示着一个崭新的开端。我们要用发展的眼光看待任何新科技，BRS不仅仅是一款新支架，而是一种新的治疗理念和技术。如果能与现有最好的金属支架相媲美，且在一定时间内能完全降解吸收，从而可以让治疗的动脉“重获新生”，这将是一个巨大的进步。