SWEDEHEART研究结果及临床意义
来源： 发布时间：2020-09-28 22:13
北京朝阳医院心脏中心 张大鹏
导读
2020年欧洲心脏病学会议（ESC2020）上公布了SWEDEHEART研究结果，该研究对80岁以上高龄老年急性心肌梗死患者应用替格瑞洛的安全性提出了挑战，并建议对该类人群，高强度的抗血小板药物如替格瑞洛应该谨慎应用，因为该药可能增加该类人群的总死亡和出血风险。
研究背景
既往PLATO研究曾表明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著降低急性冠脉综合征（ACS）患者心血管事件发生率以及心血管死亡和全因死亡率，且不增加主要出血事件，这些结果在各个年龄亚组均是如此。但是PLATO研究中，入选患者平均年龄为62岁，这比真实世界中的ACS患者平均年龄要年轻10岁，真实世界中大约35%的AMI患者为75岁以上。此外，患者的病变情况与临床情况亦不同于真实世界。如2019年公布的POPular AGE随机对照临床试验显示，对于70岁以上的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者，更强的P2Y12拮抗剂（替格瑞洛或普拉格雷）与氯吡格雷相比较，有着显著更高的主要出血和轻微出血发生率。
研究介绍
SWEDEHEART研究是一项非随机对照回顾性注册研究，该研究连续纳入了2010年01月01日~2017年12月31日期间（根据替格瑞洛的使用时间）在瑞典心脏注册中心登记的所有≥80岁出院带药为阿司匹林联合氯吡格雷（60.2%）或者阿司匹林联合替格瑞洛（39.8%）的AMI患者，共入选了14005例患者，其中31.6%是ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者。研究收集了患者的基线特征、入院用药、住院治疗、并发症和出院用药等资料。主要终点事件为出院1年内的死亡、心肌梗死再入院、卒中和出血事件。通过逆概率加权法调整后的Cox回归分析表明，与阿司匹林联合氯吡格雷组相比，阿司匹林联合替格瑞洛组患者的复合缺血事件（所有原因死亡、再发心肌梗死或卒中）没有显著降低，而临床净获益（复合缺血事件或因为出血并发症入院）亦没有显著提高。与阿司匹林联合氯吡格雷组的患者相比，阿司匹林联合替格瑞洛组患者出院一年内的再发心肌梗死发生率降低了20%（HR：0.80；95%CI：0.70-0.92），卒中发生率降低了28%（HR：0.72；95%CI：0.56-0.93），但是死亡风险升高了17%（HR：1.17；95%CI：1.03-1.32），因出血事件再次入院的概率升高了48%（HR：1.48；95%CI：1.25-1.76）(表1）。
表1、主要终点事件发生情况
2010年至2017年间，替格瑞洛的使用率显著升高，主要是在2012年以后逐渐较多应用，从2010年的0%增加到了2017年的72.5%。80岁以下心肌梗死患者中38.2%（n=22 415）的患者接受氯吡格雷治疗，61.8%（n=36 256）的患者接受替格瑞洛治疗，使用氯吡格雷的患者年龄更大，合并症较多，心功能不全与肾功能不全比例更多、且更少接受冠脉介入治疗。80岁以下人群中，和氯吡格雷组相比，替格瑞洛组心肌梗死的发生率降低18% (HR：0.82；95%CI：0.75-0.91），卒中发生率降低18% (HR 0.82；95%：CI 0.60-0.98），死亡风险降低15% (HR：0.85；96%CI：0.76-0.96）；但出血风险增加了32% (HR：1.32；95% CI：1.18-1.47）。缺血事件的复合终点风险降低了17%（HR：0.83；95%CI：0.77-0.89），但是缺血和出血的联合终点差异无统计学意义（HR：0.95；95% CI：0.89-1.01）。
研究意义
该研究是目前为止有关高龄ACS患者应用替格瑞洛安全性最大样本量的一项研究。该研究提示对于高龄ACS患者，选择替格瑞洛时应持谨慎态度，此外，需要针对不同风险背景下的患者个体化选择相应的抗血小板治疗策略。
缺血风险与出血风险具有个体差异性，这些与冠脉病变类复杂程度、介入治疗术式、临床合并症情况、以及与高龄相关的其他情况如生理性的、社会性的、认知性的等因素均相关。如何最大程度地评估这些个体差异并能够定量进行计算，具有一定困难。为了进行定量风险评估以及计算临床净获益，研究者将出血风险概率划分为1%-12%，将缺血风险概率划分为1%-16%，设计了一张计算临床净获益的图表（图1），并认为对于出血风险＜4%的患者，不论缺血风险如何，替格瑞洛均优于氯吡格雷；出血风险≥4%时，替格瑞洛临床净获益持续＞7%，但仅仅对于缺血风险非常高的患者，否则氯吡格雷优势更大。
图1、临床净获益图
除此之外，对于高龄或者高出血风险患者，也应考虑其他方案如缩短双联抗血小板治疗时间、降阶P2Y₁₂抑制剂（ACS 1-3个月后），替格瑞洛单药治疗（ACS 1-3个月后）等。如TICO研究提示ACS患者在双抗3个月后开始替格瑞洛单药治疗与继续双抗治疗12个月相比较，出血风险明显降低而缺血事件并无明显增加，这在65岁以上年龄亚组更明显。但是否根据血小板功能测定或者基因检测来降阶P2Y₁₂抑制剂或者单药替格瑞洛治疗，对于高龄ACS患者目前尚无临床试验支持。
还有，应避免联合非甾体类抗炎药物应用、积极加用质子泵抑制剂以及严格控制危险因素等策略均可以减少高龄ACS患者出血风险，最大程度把握好出血风险与缺血风险的平衡，方能合理地选择抗血小板药物和策略进行个体化治疗。
展望
最后，亚洲人群有着与欧美人群不同的缺血与出血风险特点，尤其对于高龄、低体重与女性患者，往往缺血风险较高，而出血风险更高，因此对于欧美的抗栓指南与临床试验只能参考和借鉴，探索符合我国人群缺血与出血风险特点以及国情的抗栓治疗策略，包括血小板功能测定与基因检测指导抗栓药物的临床意义，组织并实施设计良好的随机对照大样本临床试验等实属必要和迫切。
专家简介
张大鹏，医学博士，副主任医师，首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心一病区冠脉介入组主诊医师，中华医学会内科学分会青年委员会委员，中华中医药学会介入心脏病学分会青年委员会委员，海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专业青年委员会常务委员，卫生部全国心血管病介入诊疗技术培训（冠心病介入）导师，《医学研究生学报》青年编委，《东南国防医药》青年编委。毕业于首都医科大学，2011年曾于美国德克萨斯州心脏病研究所/St.Luke’s医院研修心导管技术，主要从事急性冠脉综合征的介入与临床研究，自2011年以来每年完成PCI术 1000余例。参与北京市自然基金1项，为主完成多中心临床试验3项，获省科技进步二等奖1项。发表中华论文20余篇，多篇论文于美国、欧洲、日本、韩国等大型国际会议发言并获奖，参编专著20余部。为2014年北京朝阳医院优秀带教老师、2012年北京朝阳医院优秀医师、2010年中国健康促进与教育协会教育标兵。
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