【霏常道】第3期（视频完整版＋文字）——AHA 2020大会抗栓、降脂、他汀反安慰剂效应热点解读

2020年美国心脏病协会科学年会（AHA 2020）-虚拟会议近日圆满闭幕。尽管受到疫情影响，本次大会改为线上形式形式，但会议质量未收到丝毫影响。大会公布了很多设计精妙、高质量的临床研究。医心【霏常道】第3期荣幸邀请了在临床研究方面造诣深厚、分别来自上海第十人民医院的张毅教授和上海交通大学附属第九人民医院的范虞琪教授。两位教授均发表过多篇高质量的临床研究。本期两位教授为我们详细探讨了今年AHA2020大会期间值得关注的内容。完整版视频如下：

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文字精简版

     高霏博士：首先想请问下张教授，今年AHA2020会议上您对哪项研究印象最为深刻呢？

   张毅教授：我印象最深的并对临床实践有明确指导意义的研究有两点。第一，研究的设计精妙，如SAMSON研究，该研究仅纳入60例样本，通过n-of-1设计关注了临床中他汀的不良反应。另外一点是信息化和可穿戴等与人工智能有关的研究。

     高霏博士：可否请您与大家详细介绍下SAMSON研究？

    张毅教授：SAMSON研究纳入60例服用他汀但明确报告有不良反应的患者，其不良反应主要限制于主观性质的肌肉疼痛、乏力等类型。该研究采取了流行的单病例随机对照试验设计（n-of-1设计，双盲）。此种设计在样本量有限的情况下可以重复得到非常有效的结果。且对于主观不良反应的定义也做了详细的量表规划。在这样的背景下，不管是用安慰剂还是完全没有用药物、或者对于他汀药物的使用期间，患者不同程度的不良反应均可被报道出来。整体来看，这样的设计给出了他汀和安慰剂的主观不良反应非常相当的结论，这就是所说的Nocebo（反安慰剂）效应——外界宣传某种药物存在副作用时，当患者开始服用该药物时就会存在明确的心理暗示，感觉也会发生类似的主观不良反应。其他很多药物如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）等产生的咳嗽也存在这样的一种反安慰剂效应的可能。

    高霏博士：正如张教授刚谈到的SAMSON研究设计非常精妙，纳入很小的样本量就可以发表在高质量的国际期刊。那么想请问下范教授您认为未来我们是否也可以设计一些类似的临床试验呢？哪些方面能够进行进一步的拓展呢？

   范虞琪教授：我们可以在他汀肝功能受损方面的研究（研究报道概率是5/‰），还有如倍林达产生的气促研究等。因为国际高质量水平的杂志都是希望听到不同的打破或挑战传统的一些声音。那么以此进行一个合理化的设计可能就会为临床医生提供一些可参考的证据。张毅教授关于COVID-19期间用药情况方面关注较早，是否可以为我们分享一些这方面的经验？

    张毅教授：今年2月份疫情期间，我们通过微信回访PCI术后患者，发现患者存在ACEI/ARB等停药现象。鉴于当时是冬季而且没有现场医生指导，我们不建议患者停药。其实这样的现象在国内外普遍存在。在与Bryan Williams教授（2018欧洲高血压指南通讯作者）沟通后，通过一系列的调查分析研究，最后我们联合在LANCET（IF=59）发表了专题文章，详细论证了在疫情期间应该合理使用ACEI/ARB的关键证据。随着更多研究的报道，我们又撰写了一些系统的meta分析。（发表文章经验戳视频观看）。最后，想请教下范教授，您在冠心病治疗方面很权威，可否和我们分享下您对于今年AHA2020上那些抗栓抗血小板研究的看法呢？

   范虞琪教授：尽管新型口服抗凝药物应用越来越多，但基本上都不会列诸于瓣膜病情况或者纳入的病例数非常有限（如ARISTOTLE研究31例，ENGAGE-TIMI研究131例）。AHA2020上发布的RIVER研究关注了利伐沙班和华法林对于生物瓣膜（人工二尖瓣患者）使用之后的预后情况。本研究纳入1005例二尖瓣生物瓣膜合并房颤或房扑的患者，随机分为利伐沙班组和华法林组，主要终点为12月死亡率、主要心血管事件或大出血。预后结果显示，2组患者主要终点事件和复合终点事件差异均不显著，达到一个非劣效性的结果。但仔细研读，利伐沙班组Strock事件似乎低于华法林组，这与既往研究不太一致，考虑原因可能与入选病例数量有限相关。从出血层面讲，既往研究也都表明利伐沙班比华法林会少一些。这就提示我们，虽然瓣膜置换患者越来越多，但对于高出血的患者使用利伐沙班可能成为一种替代治疗方法。

   除此之外，糖尿病出现心血管事件也是一种不得不考虑的结果。既往研究表明糖尿病病变中末期应用SGLT2后心力衰竭事件发生率有所降低。但是，这些药物主要还是针对没有明显心衰事件的。那么对于恶化的心功能不全（worsening heart failure）的患者使用SGLT2会不会改善预后呢？AHA 2020发布的SOLOIST研究进行了相关分析。该研究纳入1222例因心衰住院的2型糖尿病患者（608例索格列净组＋614例对照组）。结果显示，尽早使用SGLT2可以改善患者预后（指心衰再次入院方面），但对心血管死亡无太大影响，考虑可能与入选样本量有关，以及患者的心衰程度不高有关。AHA 2020另外一个SCORED研究结果与SOLOIST研究类似。这些研究结果都提示，新型降糖药物对于心衰的改善是有明显帮助的。且对于有肾功能不全的亚组患者，使用SGLT2也会带来更多的信息。

  另外，值得我们关注的是EVINACUMAB研究。该研究分析了血管生成素样蛋白3反义抑制剂（evinacumab; ASOIONIS-ANGPTL3-LRx）静脉注射（IV）/皮下注射（SC）两种方式的有效性和安全性。入选患者为LDL-C≥70mg/dl且合并ASCVD或者LDL-C≥100mg/dl不合并ASCVD的HeFH患者/非HeFH患者（HeFH：杂合子家族性高胆固醇血症）。结果显示，相比基线水平或安慰剂组，两种方式下的LDL-C均降低近50%，效果显著，且皮下注射略优于静脉注射。安全性上，皮下注射优于静脉注射组。除了LDL-C，ApoB、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C） 、总胆固醇、甘油三酯、Lp(a)等均有明显改善。该研究提示我们，在PCSK9i治疗不佳时，Evinacumab可以作为另一种可考虑的治疗药物。鉴于本研究样本量有限，我们也期待临床大样本量的结果和证据。

  张毅教授：关于Evinacumab研究，难治性高胆固醇血症患者在使用高强度97% PCSK9的背景下，继续应用Evinacumab静脉注射或皮下注射，进一步带来LDL-C 50%的降幅，这样的结果是非常惊人的。该类药物已颠覆治疗和预防的边界，可能是未来的一个趋势。另一方面，LDL-C作为一种标准可能在未来会受到一些挑战，比如，去年JAMA 发表的一篇研究，在孟德尔遗传学分析的基础上，分析了近46万人样本的甘油三酯、LDL下降的幅度，其最终带来的心血管事件获益可能归因于换算后的Apo-B下降。因此，未来Apo-B将有可能成为一种较核心的marker来替代LDL-C。

     高霏博士：想请教张教授针对刚才您提到的话题，您认为LDL-C到底有没有底线呢？

  张毅教授：在大样本量时，能看到一些事件的增加，比如一篇研究的结果，在数万人的样本基础上，LDL-C水平过低时，脑出血事件的发生是明显增加的，但在所有的RCT研究中，因概率较低，并未出现脑出血事件。除此之外，从其他角度分析，比如最早进行的关于PCSK9i的法国研究，分析了PCSK9i基因缺失的家系，发现某些患者LDL-C水平仅有1mg/dl，但仍存活至70多岁。总体而言，对LDL-C的底线并不持有太担心的态度。

     高霏博士：肥厚性梗阻型心肌病（oHCM）领域以前一直缺乏特效的药物，所以AHA 2020大会期间发布了新药Macamten的EXPLORER-HCM研究，受到较多关注。请张教授为我们详细介绍下这方面的进展。

     张毅教授：EXPLORER-HCM研究在前期已经有关于铺垫性的数据发表。一直以来，oHCM在临床上困扰着我们的治疗，其治疗方式，包括酒精消融术、国内发明的一些术式等虽取得较好的效果，但因oHCM病情发展较慢，且症状较为耐受，接受手术的患者相对较少。该RCT研究临床证据较高，相信能引发更多人以及指南的关注，Mavacamten药物研究也能尽快进入国内。另外，一种适应证确定后，毫无疑问会带来其他的效应，并将进一步扩展其适应证，可能为临床诊疗带来更多的选择，期待一些创新能带来更好的药物治疗。

     高霏博士：抗血小板治疗一直是经久不衰的话题，今年的AHA 2020中ALPHEUS研究针对稳定性冠心病择期行PCI抗血小板治疗又有什么新进展呢？

    张毅教授：首先，ALPHEUS研究分析了一个月的双抗治疗，更加巩固了氯吡格雷诊疗的地位。但平常医生在阅读研究文献时，常对于药物用量和双抗时长的具体规划存在疑惑。总体来讲，在整体框架下去理解这些研究，有些新的研究针对个体化治疗可能会有更积极的指导作用。另外，在PCI术后的患者中，第一步需确定有无损害情况，如对于高出血风险患者，延长用药时长有伤害则需缩短时间；如无伤害，再进一步评估患者是否合并其他的疾病（如心肌梗死、外周血管疾病、多血管疾病和中风、糖尿病等），根据特殊的情况，适当的延长双抗时间。

   高霏博士：对于抗血小板治疗领域，您认为未来还有哪些值得研究或突破的方向？您刚提到应进行个体化的评估和治疗，但临床研究似乎也没有取得很好的阳性结果，您认为原因是什么？

   张毅教授：当下高出血和高缺血具体评分的定义在冠心病领域重叠太多，对于上述两者个体化指导的因素并非特别强。两者本身的评分在不满意的基础上应更新或者变化。个人认为该领域应有很多空间，比如真正区分哪些患者是出血风险高，哪些是未来事件较多的患者。相信将来可能还有再精细化操作的空间，特别是在药物选择更加丰富的当下，可带来更精准化的治疗。

专家简介

     张毅，MD, PhD, FACC, FESC。留法医学博士，上海市第十人民医院心脏中心副主任医师；同济大学副教授、博士研究生导师；上海医学会心血管病分会高血压学组副组长；中华医学会心血管病分会创新与转化学组全国委员；中华医学会内科学分会临床循证医学学组全国委员；同济大学临床流行病学与循证医学研究所副所长；中国心血管医生创新俱乐部执行委员；上海市拳击协会理事；国际拳坛医师协会委员。已发表SCI文章72篇，其中第一作者或通讯作者SCI论文48篇，总影响因子为174分，最高单篇影响因子15.8分，总被引735次。一篇论文曾获美国AHA Hypertension杂志年度最佳临床型论文奖，单篇被引187次。2020年一篇JAHA 杂志文章总被引用220次，被Web of Science评为中国区高被引论文。2020年与Bryan Williams教授联合在LANCET 杂志（IF=59）发表评论性文章。主持国家自然科学基金青年项目1项，面上项目1项，上海市卫计委优青项目1项。曾获同济大学首届十佳医务青年；东方心脏病学会东方新星提名奖；上海市卫生系统“新优青”。曾获上海市医学科技奖三等奖，中华医学科技进步二等奖。现任美国心脏病协会委员(FACC)，欧洲心脏病协会委员（FESC），欧洲高血压协会（ESH）委员，国际高血压学会（ISH）委员，任Hypertension、Artificial Intelligence Review等杂志的审稿人。目前申请/获得国家发明专利15项，实用新型专利10项，软件著作权证书5项。

   范虞琪，医学博士、副主任医师、研究生导师、上海交通大学医学院附属第九人民医院心内科行政副主任、冠状动脉腔内影像及生理学评估亚专业学科带头人。中国医促会胸痛分会常委，上海医学会心血管分会青年委员，上海医学会心血管分会预防学组秘书，上海OCC大会秘书处秘书，中国胸痛中心评审专家。2004-2009年上海交通大学医学院硕博连读，获取心内科博士学位。2011年及2012年分别赴香港大学Saint Mary 医院及美国Mayo Clinic以访问学者身份学习血管内超声、临床研究数据处理及Decision-aid诊治模式。2013年4月至2014年8月，美国Texas西南医学中心访学科学家身份，进行致冠心病细胞功能调控相关基础研究。2017-2018年美国Cardiovascular Research Foundation学员及哥伦比亚大学博士后身份，师从国际著名冠状动脉腔内影像及生理大师Gary Mintz教授以及著名冠状动脉介入治疗大师Jeffery Mosese教授，深造冠状动脉腔内影像及生理学检测对于复杂冠心病介入治疗的指导作用。对于以腔内影像技术及生理学检测技术指导各种冠心病的诊断及介入治疗方面有极其丰富的经验。2017年及2018年连续受邀赴美ACC大会及TCT大会进行相关演。可以独立完成包括左主干、分叉病变、严重钙化扭曲病变，慢性完全闭塞病变等在内的各种复杂冠心病的介入治疗。同时，结合美国最新的Decision-aid诊治模式，对于房颤、心衰等疾病的风险评估及综合诊治有着丰富的经验。2012年度获上海“优秀青年教师”获得者。2016年第二完成人身份获“上海医学科技奖”二等奖。2013年起已获得国家自然基金在内的科研项目6项，第一及通讯作者发表SCI论文15篇，中文核心期刊论文7篇。

     「霏常道」栏目简介：

   2020年以来，由于国内外新冠肺炎疫情蔓延，广大心血管医生的学术交流和继续教育受到影响，为满足医生们对学习领域热点和行业进展的迫切需求，医心特别携手首都医科大学附属北京安贞医院高霏博士推出「霏常道」专栏，定期邀请业内大咖围绕学术热点话题进行讨论，旨在传递领域前沿资讯，解读国际指南共识，跟踪学科发展，规范临床实践。

    高霏， 副主任医师、心血管博士，曾于美国哥伦比亚大学从事博士后研究，就职于首都医科大学附属北京安贞医院，主要从事冠心病的临床诊治及介入治疗。以第一作者发表国际SCI论文十余篇，研究结果被美国ACC/AHA介入治疗指南、房颤指南所引用。获欧洲心脏病学会“青年研究奖（YIA）”奖，北京市优秀人才、北京市“青苗”人才等。担任中国老年保健医学研究会慢病管理委员会委员、中国研究性医院学会介入学专业委员、中国介入心脏病学大会CIT工作组成员、中国医师协会心血管内科分会国际交流学组委员等。