2020年冠脉影像学及功能学临床研究概览

2020新年伊始，疫情使得我们的学术交流方式发生了巨大的改变，包括AHA/TCT等大型国际心血管会议都采取了线上结合线下的方式，但这不影响我们对冠脉相关的临床研究的关注。纵观2020年冠脉疾病的影像学和功能学相关临床研究，笔者挑选了其中的部分进行了分析和点评。

Part 01无创功能学检查篇

2019年11月，在美国心脏协会会议（AHA 2019）上，一项历经10年和投资近1亿美元巨资的（ISCHEMIA）研究结果震撼发布。

长久以来，我们认为稳定型冠心病的介入治疗目的主要是缓解症状、提高生活质量和延长寿命。

ISCHEMIA研究结果显示：在临床表现稳定的、中度至重度缺血的冠心病患者中，如果患者接受了最佳药物治疗（OMT），介入治疗或搭桥未能使患者获取降低发生重大心血管事件的额外获益。

该研究共入选了5179 名无创功能学检查（包括超声心动图、磁共振、核素检查等）显示存在中、重度缺血，且冠脉CT检查排除严重左主干病变和不存在冠脉病变的患者，随机分组；其中干预组2588 名患者，95.6% 患者进行了冠脉造影，79.4% 进行了血运重建治疗；进入保守药物治疗组的2591 名患者，在药物治疗过程中，21% 的患者由于症状加重等原因行血运重建术。

在中位数3.7年的随访期间，主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死、心脏骤停、因不稳定心绞痛或心力衰竭住院）两组间无明显差异。干预组围术期心梗的发生率更高，而药物保守治疗组发生自发性心肌梗死的比例更高。

在2020年上半年公布的生活质量分析结果显示，如果患者存在明显的心绞痛症状，干预组能够更好的改善生活质量，而当患者没有明显的心绞痛症状时，这一获益变得不明显。在CTO患者的亚组分析中，显示结果同主要研究结果类似，复合终点事件没有明显减少。

ISCHEMIA研究得出了划时代的结论，存在缺血并不意味着更多的心血管不良事件的发生。

另一方面，研究指出在存在明显症状的患者，积极的干预可减少心绞痛的发作，并改善生活质量。

这一研究结果给我们带来很多的思考和启示，在面对无症状的稳定型冠心病患者，干预的指征是否应该更加谨慎？
然而，在分析这一研究的结果时，我们也看到研究排除了急性冠脉综合征、左主干病变、EF明显降低、心功能明显下降的这部分最能够从积极干预中获益的患者。

因此，在不合并上述高危情况的稳定型冠心病患者中，选择单纯优化药物治疗作为初始治疗的方案可能是安全且合理的。

但是，实际工作中，必须考虑研究的单纯药物治疗组有20%的患者接受了血运重建术，且围手术期心梗与自发心梗有着不同的临床意义及后果，心血管医生可能会有不同解读。

另外，研究采用传统无创功能学技术评估心肌缺血，其只能反映冠脉导致的整体缺血状态，对于部分同时存在心外膜血管与微循环问题的患者无法区分缺血是否由心外膜血管狭窄引起；

此外，当存在多支血管病变与多处串联病变时，无创功能学发现的缺血区域与靶病变未必能精确地匹配，这些都可能造成介入干预的病变与实际导致缺血的病变存在不匹配，影响到介入治疗的疗效。

基于冠脉压力比值获得的FFR测量由于能够精准地定位到对介入干预有效的靶病变，成为了诊断冠脉狭窄病变是否需要介入干预的“金标准”。

而这一“金标准”与传统无创缺血评估存在很大程度的不匹配性，故目前ISCHEMIA研究得出的结论与既往经典的FAME II研究结论并不冲突；

而且，本研究中药物治疗组与干预组的主要终点事件数值上在3年后逐渐体现出差异（5年随访时药物治疗组事件18.2%，干预组事件16.4%），尽管研究设计的终点没有达到显著的统计学意义。

Part 02腔内影像学检查篇

2020年10月TCT会议公布了PROSPECTII和PROSPECT ABSORB两项研究结果。

其中PROSPECTII作为一项前瞻性的观察性研究，对898 例急性心肌梗死的患者进行了三支冠脉的血管内超声（IVUS）及近红外成像(NIRS)检查。

在随访中位时间3.7年中，总体心血管不良事件发生率为13.2%（包括心源性死亡、心肌梗死、不稳定心绞痛）。

从病变特点来看，NIRS技术所发现的最大斑块脂质负荷≥324.7、血管内超声所发现的斑块负荷≥70%是不良事件发生的独立预测因素；

然而，即使同时具有上述两项危险因素，现代抗动脉粥样硬化的药物治疗下，冠脉“非罪犯”病变导致不良事件发生的比率仅为7.0%。 

与PROSPECT研究的结果类似，粥样斑块的某些不稳定病变特性与事件的发生相关，但其阳性预测值仍低，并不能作为临床介入治疗的重要标准。

同期发布的PROSPECT ABSORB则是在PROSPECT II的基础上进行的前瞻性随机对照研究。

纳入了182 例存在一个以上非限制血流狭窄病变的患者，随机分为植入可吸收支架+药物治疗组和单纯药物治疗组。
这一研究提出了一个大胆的假设，期待可吸收支架能够起到稳定斑块、减少不良事件的作用。

在25个月随访中，观察到可吸收支架组最小管腔面积较药物治疗组明显增加，且没有增加死亡、心梗、不稳定心绞痛、再次血运重建以及支架内血栓的复合事件终点。

第一代可吸收支架晚期相对药物洗脱支架而言，晚期靶血管再次血运重建及支架内血栓的发生率高是其没有在临床得到广泛应用的原因。

但该研究提出的使用可吸收支架起到稳定斑块、减少事件的假设也许是未来更加安全有效的可吸收支架时代可以考虑的临床策略；不过PROSPECT ABSORB该研究设计和结果，能借鉴的仅此而已，其临床可及性差。

另一项COMBINE研究在糖尿病患者中进行，结合应用目前分辨率最高的腔内影像学工具OCT和有创功能学评价工具FFR。

在糖尿病患者，COMBINE研究对中度狭窄的稳定病变同时进行功能学（FFR）和影像学（OCT）评估，使用功能学评估决定是否进行介入治疗，而使用腔内影像识别患者潜在的TCFA（薄纤维帽富含脂质）斑块，并提示高危病变。

在FFR阴性的药物治疗组患者中，其中25%病变为TCFA斑块。在18个月的随访中，存在TCFA的患者MACE事件的发生率显著高于无TCFA斑块组。

高危斑块的存在是MACE事件的强预测因子。这一研究进一步提出了缺血和未来不良事件在很大程度上代表两个不同的概念。

功能学和影像学评估相结合，不仅能够获得患者的缺血情况，同时还包括了病变部位的斑块信息，有助于提高预测患者可能发生的心血管事件的能力，更有助于制定精准的治疗方案，未来OFR与UFR等计算FFR技术与腔内成像导管的整合将提供更为简便与全面的评估。

另外，糖尿病患者容易出现血管内皮细胞受损，微循环功能欠佳，可能会影响到FFR测量的可靠性，计算FFR是否能够克服导丝FFR的部分局限性，得到不同的临床效果有待未来开展相应临床研究来解答。

Part 03有创功能学检查篇

DEFINEFLOW研究设计公布在2018年TCT会议上，在当时就引起了大家的关注。

目前使用的冠脉血流准备分数（FFR）的原理是使用压力导丝检测冠脉的压力变化，而冠脉血流储备（CFR）则使用血流多普勒导丝测定血流速度，计算最大充血状态下冠脉远端血流量和基线状态的比值。

临床上它们的正常值意义不同，且部分患者存在不匹配的情况。

该研究设计为国际多中心、开放标签的研究。在稳定型冠心病患者中进行冠脉压力导丝和血流测定。

FFR＞0.8的患者不进行介入治疗，基于测定的CFR值，进而分为CFR≥2组及CFR＜2组，并观察随访其临床事件；

而在FFR≤0.8的患者中，CFR≥2的患者延迟PCI治疗，仅在CFR＜2的患者中进行介入治疗。

研究的主要终点为2年随访期MACE事件（包括死亡、心肌梗死、再次血运重建）。

令研究者意外的是，并没有得出“CFR-/FFR+组不劣于CFR-/FFR-组”的结论。冠脉血流储备正常的患者，如果其病变压力比值变化明显，仍易发生心血管不良事件。

次要研究终点包括靶血管心肌梗死及血运重建（TVF），研究显示FFR是TVF的独立预测因子，而CFR并未显示其预测价值。

CFR反映冠状动脉心外膜血管与微循环的功能，评估在最大充血状态下，冠脉的血流是否显著增加。

而FFR则反映心外膜狭窄性病变对冠脉内压力阶差的影响，因此从目前的结果看来，FFR与心血管不良事件的发生有更好的相关性。

前期我们开展的一项研究（Atherosclerosis 2018；273：136-144）发现，FFR数值与冠脉狭窄导致的紊乱血流紧密相关，相反CRF异常并不一定会导致紊乱血流的增加，而紊乱血流的增加会增加血管内皮剪切力的异常，导致患者临床预后不佳，介入干预该部分病变可以改善血流的紊乱程度。

这也许是FFR引导介入治疗获得很好临床治疗效果的主要原因。从这方面来说，DEFINE FLOW的研究结果并不意外。
TARGETFFR研究为另一个单中心、随机临床功能学研究，旨在使用FFR指导血运重建术，并观察其临床效果。

临床上我们经常会遇到植入支架后FFR仍低于0.9的情况：

研究提出了大家非常关注的临床问题。

问：

1、这部分患者是否可以进行PCI结果的优化？

2、FFR值是否能够得到明显的提升？

3、以及与造影指导的手术相比，事件的发生是否减少？

入选的患者随机分为PIOS组（FFR优化组）和对照组，两组均在PCI术后进行FFR测定。

对照组仅根据冠脉造影指导手术；而PIOS组则较为复杂，如果测定FFR值＞0.9，则手术结束，如果FFR值≤0.9，则术者根据FFR压力曲线的变化，决定是否采取进一步的扩张或植入支架的处理。

如压力曲线下降但无明显跳跃，考虑为弥漫性病变，无法进行进一步优化。

如在支架节段压力变化≥0.05，则使用更加积极的后扩张后再次进行FFR测定。

如在非支架节段压力变化≥0.05且病变长度＜20mm，则植入另一枚支架后再次进行FFR测定。

研究的结果显示所有入选的病例（238例）在造影指导的PCI术后，仅有32%的患者血管FFR≥0.9，其中FFR≤0.8的患者占总病例中的29%。在PIOS组的131例患者中，在造影指导的PCI术后29%的患者FFR值＞0.9。仅有40例患者在FFR指导下进行了进一步的球囊扩张或植入额外的支架，其余33例患者为弥漫性病变无法优化，19例患者为虽然有压力跳跃性变化，但术者无法进行进一步优化，1例患者为不能耐受手术时长。在40例采用进一步介入手段优化组，其FFR值、CFR值均较优化前明显升高。

该研究在随访中位数1.7年中，优化组和对照组TVF的发生率均很低，没有得出明显的差异。但优化组的手术时长、造影剂及射线用量等明显高于对照组。

这一研究中我们观察到在常规使用造影指导的PCI术后，仅有1/3患者能够得到FFR＞0.9的效果。在使用FFR指导的优化组中，43%的患者使用了额外的球囊扩张或再植入支架，获得了更佳的FFR及CFR值，35.5%的患者由于压力弥漫下降无法优化，21.5%的患者虽有压力跳跃性变化，但临床上未能获得有统计学意义的结果。

优化组虽然获得了即刻的血流动力学优化，但其手术时间、造影剂用量、血管活性药物的用量等大大高于对照组，风险和获益是否能够得到平衡，值得思考。该研究入选病例数较少，因此仍需要大型的前瞻性研究来验证其结果。

另一个研究是头对头的比较使用FFR及OCT进行冠脉介入策略的决定和优化的FORZA研究。

该研究为单中心、随机对照研究，选取造影为中度狭窄病变的350名患者进行1:1随机分组进入FFR组及OCT组，FFR组使用0.8作为CUT-OFF值决定是否进行PCI治疗，PCI术后优化的目标为术后FFR≥0.9。

OCT组使用斑块负荷大于75%、MLA＜2.5mm2或存在斑块破裂作为需要PCI治疗的评判标准，PCI术后优化的目标为支架充分扩张（≥参考管腔面积的75%）、避免贴壁不良和边缘夹层。

在13个月的随访后发现，OCT指导组复合终点事件（包括死亡、MI、靶血管再次血运重建、显著心绞痛）发生率更低。FFR组接受PCI的比率显著低于OCT组。

但在优化PCI的效果中，FFR组仅有47.5%达到了FFR值≥0.9的优化终点，而在OCT组也仅有64.7%的患者达到预设的优化终点。

这一研究结果使我们再次考虑，使用功能学或者影像学进行PCI策略的决定和结果的优化，孰优孰劣可能还不是一个已成定论的议题。

2020年的冠脉影像学、生理学研究向我们提出了很多问题和思考。影像学所发现的易损斑块在特定的患者会导致临床事件的增多，但其阳性预测率仍不足以使我们选择其进行患者的筛选。冠脉整体缺血的存在和不良心血管事件的发生可能是两个不同的概念，识别真正导致缺血的心外膜狭窄病变对介入治疗的疗效尤其重要。纷繁复杂的功能学检测给我们带来怎样的临床参考价值？计划在2021年公布的QFR随机对照临床试验FAVORIII China的研究结果也将进一步丰富冠脉功能学的循证医学证据。