[AHA 2002] 不适合再血管化的冠心病严重心绞痛患者通过外科手术生物搭桥和最佳药物治疗的有效性和安全性比较

Duncan J Stewart (St Michael’s Hospital/University of Toronto博士在75届AHA科技年会上发布了关于对严重频繁发作，不适合再血管化治疗和其它治疗的心绞痛患者心肌内直接注射血管内皮生长因子（VEGF）的第一个大型随机对照研究的结果。 以前的动物模型研究提供了转移特定的基因诱导血管新生的有力证据，例如VEGF基因转移到缺血心肌内。但是，正如Stewart指出的那样，以前的临床研究有其不确定性，因为使用的是不稳定的蛋白而不是基因物质，也因为通过冠脉内注射途径转移限制了心肌的吸收。 在第二阶段的研究中，Stewart和同事研究了通过微创开胸途径心肌内直接注射携带有VEGF基因的缺陷复制腺病毒载体（AdVEGF121）到人类缺血心肌左心室壁的安全性、可行性和初步的有效性。 66例加拿大心血管协会（CCS）心绞痛分级II-VI患者平均随机分为两组，一组接受AdVEGF121心肌内注射，再联合最佳的药物治疗，而另一组继续使用最佳的药物治疗。每一例患者心脏分成18个阶段，每一段接受至少一次的AdVEGF121心肌内注射，总量达到4x1010单位，分成30次心肌内注射（每次100mg的基因物质）。主要终点是12周时运动ECG上ST段由基线水平降低1mm。次要终点包括26周时运动ECG上ST段由基线压低1mm的改变，12周和26周时CCS2级心绞痛发作时间，和12和26周时总的运动耐量。运动ECG在单中心实验室双盲分析6，12，26周的多个终点，随访至52周观察其安全性，随访1年观察其有效性。 2组患者研究开始时基础危险因素、以前再血管化和药物治疗相似，但2型糖尿病例外，AdVEGF121组多于对照组(47% vs 23%)，差异有统计学意义。两组间的基础阶梯运动试验指标（ST段平均压低1mm时间、心绞痛发作平均时间和平均运动耐量）也相似。12周时主要终点分析显示两组间主要终点没有显著性差异，而26周时有统计学差异（p＝0.024）。次要终点显示12周和26周时 AdVEGF组CCS2级心绞痛发作时间和总的运动耐量有显著性改善，并有统计学差异，该效应可持续至26周。分析在6,12,26周开始的Seattle心绞痛问卷表显示，在AdVEGF组所有的时间点，心绞痛稳定性、心绞痛发作频率和疾病感受指数都有显著改善，并有统计学差异。 Stewart也指出在一例69岁老年患者注射AdVEGF121死后进行的尸检分析也显示解剖因素和临床数据间的联系，该患者在术后19天死于MI和心源性休克。免疫组化分析病理切片显示左室有大量的新生血管，而未注射的右室则没有看到。 同样重要的事实是两组间严重不良事件发生相似（AdVEGF组10例，对照组11例）。Stewart指出尽管AdVEGF组发生了4例手术相关的并发症，但相信和VEGF治疗无关。VEGF组没有观察到全身的副反应，血清VEGF水平没有改变，血液腺病毒抗体效价在所有的时间点都较低。 Stewart总结说，该临床二期研究，即在那些严重频繁发作心绞痛而无其它治疗措施的患者中心肌内直接注射AdVEGF的结果，再次强调了该方法的有效性，改善了多个临床研究终点：ST压低发作时间，运动耐量、心绞痛症状和生活质量测定。他也指出该措施的安全性需要改善，并建议开展基于经皮介入途径心肌内转移基因物质来降低外科手术相关的危险性。他本人也需要进行更进一步的三期临床有效性研究。