减少血管成型术后造影剂相关的肾脏损害的新措施

本周报道了二个不同的措施用于降低冠状动脉成型术后造影剂造成的肾脏损害。 一篇文章发表于2月5日的美国医学协会杂志，是目前最大规模研究乙酰半胱氨酸在心脏介入治疗中的应用，显示该制剂能减少那些已有中度肾功能不全患者造影剂造成的肾脏损害。 另一篇文章发表于2月6日的新英格兰医学杂志，第一次显示使用第三代的等渗非离子型造影剂碘克沙醇(VisipaqueTM, Amersham Health)和第二代的非离子型单体碘苯六醇(OmnipaqueTM, Amersham Health)相比，在减少造影剂造成的肾脏损害上的确切好处。 造影剂的肾脏损害是冠状动脉成型术一种明确的并发症并发症，这种副反应不常见于其它方面健康的患者，但对于已有肾功能不全的患者而言是一个较为严重的问题，尤其是那些糖尿病肾病的患者。目前对这种造影剂的副反应可行的预防方法是大量静脉应用生理盐水，而乙酰半胱氨酸或新一代的等渗造影剂是两个正在研究中的新途径。 乙酰半胱氨酸 针对乙酰半胱氨酸进行的研究在香港完成，入选了200例中国患者，有稳定的中度肾功能不全并将进行选择性的冠状动脉成型术。在血管成型术前一天和手术当天随机接受口服乙酰半胱氨酸(Fluimucil® - Zambon Group) 600 mg每天两次，或者安慰剂。所有患者使用非离子型低渗造影剂碘帕醇。 在血管成型术后48小时，和对照组相比乙酰半胱氨酸组血清肌酐水平较低，在造影剂使用48小时内，12%的对照组患者和4%的乙酰半胱氨酸患者血清肌酐升高超过25%（P=0.03）。乙酰半胱氨酸组患者造影剂使用2天后肌酐清除率显著升高，而对照组保持不变。这些乙酰半胱氨酸的好处在不同的患者亚组中保持一致并能持续至少7天。而且乙酰半胱氨酸组平均住院日减少了0.5天，而没有和治疗相关的副反应。 以Jay Kay (Grantham Hospital, 香港)为首的研究者指出造影剂的使用增加了有肾脏毒性的氧自由基的产生，而乙酰半胱氨酸最为一种抗氧化剂，清除了这些氧自由基。它也有扩张血管的作用，这能起到改善肾脏血流动力学的辅助作用，他们补充说。 他们得出结论说对于那些有中度肾功能不全的患者实施血管成型术后出现造影剂相关的急性肾功能不全预防性治疗，乙酰半胱氨酸口服治疗安全、有效而且价格低廉。但是需要更大规模的临床试验来研究乙酰半胱氨酸是否能降低发病率（例如紧急血液透析）和造影剂使用造成肾脏损害的死亡率。 “有力的支持” 在同时伴发的编辑文章中，Gary Curhan (Brigham and Women’s Hospital, Boston)博士指出以前关于乙酰半胱氨酸预防造影剂相关的肾脏损害的临床试验得出的结论不一致。“这些矛盾的结果可能由于药物使用时间和剂量的差异、造影剂使用总量的差异、患者的基础情况和关于造影剂肾损害的定义的不同所所致”。他说。 Curhan指出由Kay等进行的研究的主要结果（血清肌酐水平和肌酐清除率改变）不是最好的反映肾小球滤过功能的指标，因此在该方面还需要更多的工作。他也评论说也有其它的一些问题，例如：为什么乙酰半胱氨酸不能完全的预防？增加剂量会有更好的结果吗？联合使用其它的减少自由基的药物如别嘌呤醇能进一步降低危险性吗？ 但是他肯定了这一新的研究的总的结果，认为该研究“令人信服的支持”除了使用盐水和非离子型造影剂外，乙酰半胱氨酸对减少冠状动脉成型术后造影剂相关的肾功能不全有好处。“尽管还没有证明有绝对的临床好处，但是仅仅减少住院日一个好处，减少了住院费用和医院内感染的危险，就足够支持使用这种途径。”Curhan总结说。 碘克沙醇 在第三代的等渗、二聚物、非离子型碘造影剂碘克沙醇的试验中，比较这种新型造影剂和第二代的非离子造影剂单体碘苯六醇在实施血管成型术的高危患者中的差异。碘克沙醇造成的肾脏损害显著低于碘苯六醇。 该研究入选了129例稳定糖尿病和肾功能不全的患者，结果显示在碘克沙醇组从0-3天，肌酐增加平均峰值是0.13mg/dl，而碘苯六醇组是0.55mg/dl（p＝0.001），在64例使用碘克沙醇的患者中，2例（3%）肌酐浓度增加0.5mg/dl或更多，而碘苯六醇组65例患者有17例（26%）肌酐明显增加（P＝0.002）。 以Peter Aspelin (Huddinge University Hospital, Stockholm，瑞典)为首的研究者指出，这些结果支持以前的非盲法研究的数据，显示碘克沙醇和碘苯六醇相比能显著减少高危患者的肾脏损害。他们补充说该研究中的碘克沙醇组的肾脏毒性也低于其它使用第二代非离子型造影剂的研究，例如使用在第二代非离子型造影剂中合并使用乙酰半胱氨酸和非诺多泮能有肾脏保护作用。“单独使用碘克沙醇能减少许多使用药物合并治疗带来的副反应和其它的问题，”他们说。 编辑说这些结果令人鼓舞 在同时的编辑文章中，Carl M Sandler (休斯顿Texas大学医学院)博士指出这些发现是很重要的，因为关于碘克沙醇在肾功能方面的有益作用以前并没有在随机临床研究中报道。 他解释说在60年代后期以前，所有用于放射显像的碘造影剂是离子单体，渗透压显著高于血浆。肾脏毒性的一个主要的机制是输送高渗液体到肾脏时产生的血管收缩作用，因此降低造影剂的渗透压是减少其肾脏毒性的一个途径。 和离子型造影剂相比，非离子型造影剂渗透压显著降低，但是第一代的造影剂溶解度不稳定，限制了其临床应用。第二代的非离子型造影剂单体，例如碘苯六醇较稳定，尽管价格远高于离子型造影剂，临床上开始广泛应用，因为它显示副反应低于离子型造影剂，Sandler指出尽管也有较低的肾脏毒性。 在一个比较离子型和非离子型造影剂的31个试验的荟萃分析中，就两者对肾脏的影响而言，仅仅对于以前有肾功能不全的患者动脉使用造影剂时，非离子型造影剂才显著优于离子型造影剂。 Sandler指出尽管第二代的造影剂渗透压明显低于普通造影剂，但是和血浆相比仍是高渗的。第三代的非离子型造影剂通过产生二聚物更进一步的降低渗透压，即将两个造影剂分子结合到一起，增加了溶解的分子的大小。碘克沙醇是第一个这种类型的二聚物造影剂而且是等渗的。 Sandler指出 当被注射到小动脉用于外周动脉造影时，和非离子型造影剂单体相比碘克沙醇疼痛感觉更小，但是二聚物结构也有不利的方面，能增加其粘度，这使得使用小的动脉造影导管造影时比较困难。 他提醒说尽管目前关于碘克沙醇的临床试验结果令人鼓舞，但是并不能说碘克沙醇是造影剂相关急性肾功能损害的最终解决方法。由于以前的临床试验得出了矛盾的结果，有理由相信未来的关于碘克沙醇的的试验也可能出现不同的结果。