门冬胰岛素在儿童青少年糖尿病治疗中的应用
来源： 发布时间：2009-04-03 09:32
门冬胰岛素在儿童青少年糖尿病治疗中的应用 首都医科大学附属北京儿童医院 巩纯秀
每年全世界15岁以下儿童中，约有7万例儿童被发现患有1型糖尿病（T1DM）。儿童糖尿病已成为当前世界糖尿病日的关注焦点。获得国家食品药品监督管理局（SFDA）批准用于2岁以上儿童糖尿病治疗的速效胰岛素类似物——门冬胰岛素（IAsp），与人胰岛素（HI，Human Insulin）的疗效和耐受性相同，但起效更迅速，作用时间更短，可在餐后给药，用法灵活，通过持续皮下胰岛素输注（CSII）亦可给药，低血糖发生率更低。 青少年儿童糖尿病 发病率快速上升 首选胰岛素强化治疗 我国儿童糖尿病发病以T1DM为主，1997～2000年间，北京地区儿童T1DM平均年发病率为1.014/10万，10～14岁年龄段儿童发病率最高。 随着人类行为及生活方式的改变，儿童青少年2型糖尿病（T2DM）发病率也逐年增多。我国北京市儿童医院连续10年的调查结果显示，6～18岁年龄段儿童的T2DM患病率达0.6‰。在韩国、日本及我国台湾新报告的儿童糖尿病病例中，T2DM所占比例已超过T1DM。欧洲国家儿童的T2DM年发生率相对较低，仅为0.25/10万。 在20世纪90年代早期，糖尿病控制与并发症研究（DCCT）引发了一场T1DM治疗领域的革命。这一研究结果提示，将血糖及糖化血红蛋白（HbA1c）水平控制在尽可能低的正常范围，可防治糖尿病微血管并发症。与传统治疗相比，强化治疗可大大降低肾脏、视网膜及神经并发症发生率。由此，研究者建议，应在糖尿病并发症出现之前，尽早开始强化治疗。 目前，大多数儿科糖尿病专家认为，儿童糖尿病治疗应首选胰岛素强化治疗，目的为尽可能模拟正常机体的胰岛素生理特点，满足糖尿病患儿较为特殊生活方式的需要。 常规短效HI均可用于胰岛素强化治疗，因其药代动力学特点及皮下注射后具有吸收变异性等原因，增加了强化治疗中低血糖发生率。 IAsp药代动力学 IAsp可更好地模拟胰岛素生理作用 儿童糖尿病与成人糖尿病具有诸多不同之处。 首先，儿童具有不同于成人的睡眠模式，缺乏规律的日常行为活动等，对其疗效的评价需要考虑的影响因素更多；其次，患儿胰岛素敏感性更高，感染性疾病发生更为频繁。上述因素使儿童糖尿病治疗更为复杂。因此，对日常进食及活动规律性要求很高的每日两次预混胰岛素注射方案，不适用于个体儿童的不同需求。 应用DNA生物重组技术研制出的新型速效胰岛素类似物——重组人门冬胰岛素注射液（诺和锐，IAsp）与肌肉和脂肪细胞上的胰岛素受体结合，通过促进葡萄糖吸收，同时抑制肝糖元释放来实现其降血糖作用。 IAsp的活性成分为HI B28位的脯氨酸被门冬氨酸代替而形成的HI类似物，这种氨基酸的改变可直接以单体形式被吸收入血，改善了自然胰岛素的吸收特征，避免了HI在皮下注射后，由六聚体解构为二聚后体后再解构为单体的过程，具有优于HI的药代动力学特点。 与HI相比，IAsp吸收更快，起效更迅速，峰效应出现更早，可更好地模拟人体生理状态下的胰岛素作用模式。研究证实，IAsp不但可有效降低餐后高血糖水平，也可减少低血糖发生。 相关临床研究 一项随机双盲2阶段交叉研究纳入9例儿童和9例青少年T1DM患者，在其早餐前5分钟分别注射IAsp及HI（剂量均为0.15 U/Kg），对两种药物进行比较。结果显示，IAsp获得的平均最大血清胰岛素浓度更高(881 pmol/L对422 pmol/L，P<0.001），IAsp起效更迅速，作用持续时间更短，更适于餐时即刻给药。由此，当儿童进食后立即要进行体育活动时，选用IAsp更为适合。 IAsp餐后给药治疗 安全可行 方便父母监管 IAsp的药代动力学特点使得餐后给药成为可能，已有临床研究结果证实了这一治疗方式的可行性。学龄前儿童进食不规律，餐后注射速效胰岛素类似物可根据进餐情况调节剂量，便于治疗。目前，在T1DM学龄前患儿中进行的胰岛素类似物研究较少。 相关临床研究 研究1：一项随机多中心开放式2阶段交叉研究纳入76例T1DM儿童青少年患者，在基础胰岛素治疗基础上，分别在餐前或餐后给予其IAsp治疗12周。 结果显示，餐前及餐后给药的疗效及低血糖发生率均无统计学差异，但患儿父母认为餐后给药更便于监管，以免遗漏治疗，因此更倾向于选择餐后给药这一灵活性较高的治疗方式。 研究2：一项多中心随机开放交叉研究纳入26例T1DM学龄前儿童患者，在其进食前30分钟给予HI，或在其进食开始30分钟内给予IAsp，两组胰岛素用量稳定（均为每天0.7 U/kg），均可使HbA1c控制在7.7%以下，餐后血糖控制水平和低血糖发生相对风险无统计学差异。此外，IAsp组的世界卫生组织糖尿病治疗满意度调查表（DTSQ-M，WHO Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire）积分似乎更高，两组患者双亲满意度具有显著性差异(P<0.05)，患儿双亲更倾向选用IAsp治疗。 持续皮下胰岛素输注 灵活调量 改善生活质量 CSII治疗的最主要优点为显著提高糖尿病患者生活质量。患者可根据摄入食物总量、种类及进食时间随时调整胰岛素剂量。也可以在一天之内，根据运动量、运动强度、运动时间及工作计划等，在不同时间段设置多项基础率，将血糖控制在理想范围内。在CSII治疗过程中，机体对胰岛素的吸收较为稳定，从而可减少胰岛素剂量和胰岛素所致体重增加的情况，提高患者依从性。 黎明现象在青少年患者人群中更为突出，若在早晨相应数小时内给予一定剂量的胰岛素，即可有效纠正高血糖状态。理论上讲，CSII提供的胰岛素给药方式可很好地模拟机体胰岛素分泌生理状态，提供持续24小时可调节的胰岛素“基础剂量”与进餐相关的“大剂量”。此外，不少儿童患者血糖波动较大，需要根据实际情况调整胰岛素剂量，与每日多次胰岛素给药相比，CSII可更为精确灵活地进行针对性治疗。在过去十年中，被越来越多的用于治疗儿童糖尿病。 相关临床研究 研究1：一项多中心国际研究对377例1~18岁的儿童青少年糖尿病患者应用CSII（大多数为速效胰岛素类似物）治疗1.6年后发现，CSII治疗时所需胰岛素用量小于分次注射式治疗。 研究2：一项历时16周的随机研究比较了基础胰岛素类似物甘精胰岛素联合IAsp，以及以IAsp作为CSII填充物的两种治疗方法在32例8~21岁T1DM儿童青少年糖尿病患者中的应用。结果显示，CSII治疗组的平均HbA1c从基线的8.1%显著下降至7.2%(P =0.02)，疗效优于甘精胰岛素治疗组。 研究3：一项回顾性研究对33例T1DM学龄前儿童患者（2~7岁）接受CSII治疗的安全性和有效性进行了分析。结果显示，CSII疗法可显著改善HbA1c，降低空腹血糖水平，减少严重低血糖发生，改善血糖波动，且患儿体重指数和碳水化合物摄入并无增加，提示CSII可替代每日两次预混胰岛素注射用于学龄前糖尿病儿童的治疗。 研究4：一项随机开放性研究比较了每日多次注射IAsp或HI，以及以IAsp为填充物的CSII治疗对T1DM患儿的疗效。结果显示，各组间平均HbA1c水平无统计学差异。与每日多次注射胰岛素的治疗方案相比，以IAsp为填充物的CSII治疗可改善儿童糖尿病患者的生活质量。 来源：中国医学论坛报
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