血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在冠心病临床应用的研究进展
来源： 发布时间：2009-04-09 09:28
血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在冠心病临床应用的研究进展
关键词:GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂 PTCA术;心绞痛,不稳定型; 急性心肌梗死 在动脉粥样硬化、血栓形成以及急性冠脉综合征的发病过程中,血小板起着非常重要的作用。血小板膜上的糖蛋白(GP)受体与血小板的活力密切相关,其中GPⅡb/Ⅲa受体(αⅡb,β3,CD41/CD61)与纤维蛋白原等的结合是各种血小板激动剂导致血小板凝集过程中的最后共同途径。血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,通过与GPⅡb/Ⅲa受体结合,抑制血小板凝集,是新一代的血小板抑制剂。现将血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂及在冠心病临床应用的研究进展综述如下。 1 血小板凝集的机制 血管内膜损伤或动脉粥样硬化斑块的破裂使血管内皮下的蛋白质暴露于血流之中,血流中的血小板通过其膜上的GPⅠb受体与血管壁内皮下基质中的von Willebrand factor(vWF)蛋白结合,或通过膜上的GPⅠb/Ⅱa受体与暴露的胶原蛋白结合,从而粘附到血管壁上。粘附到血管壁上的血小板被胶原蛋白、凝血酶以及血栓素、血清素、肾上腺素和二磷酸腺苷(ADP)等血小板激动剂活化,活化后的血小板一方面释放出趋化因子、凝血因子和血管收缩物质等,促进凝血酶生成、血管痉挛和血小板趋化;另一方面,血小板形态发生变化,使其表面的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体活化并与纤维蛋白原或vWF结合,导致血小板凝集,其中血小板GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原或vWF结合是血小板凝集过程中的最后共同途径。 2 GPⅡb/Ⅲa受体的结构和功能 GPⅡb/Ⅲa受体是血小板表面数目最多的受体,每个血小板表面约有40 000个~80 000个,占血小板总蛋白的1%~2%,其中70%随机分布在血小板膜表面,另外30%分布在与细胞膜相连接的小管系统和胞浆中α颗粒的膜上。当血小板活化以后,所有的GPⅡb/Ⅲa受体都分布到细胞膜上,具有同样的功能。GPⅡb/Ⅲa受体是整合素家族的一员,由α和β两个亚基组成,α亚基(GPⅡb)分子量为140 000,由一个重链(分子量125 000)和一个轻链(分子量25 000)以二硫键连接构成,β亚基(GPⅢa)为一分子量为105 000的多肽链,两个亚基以非共价键结合。当血小板活化时,GPⅡb/Ⅲa受体形态发生改变,与纤维蛋白原及vWF结合,使血小板之间形成交叉连接,导致血小板凝集。 3 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂包括3类:GPⅡb/Ⅲa受体的单抗、自然界含有RGD序列的多肽及人工合成的含有RGD或KGD序列的多肽都能和GPⅡb/Ⅲa受体竞争性结合,抑制血小板的凝集。Coller(1983)第1个发现老鼠的GPⅡb/Ⅲa受体单克隆抗体能抑制纤维蛋白原与血小板结合,抑制血小板凝集。为了减少排斥,将老鼠单抗Fc段与人类免疫球蛋白的不变区结合,形成一嵌合抗体,即c7E3(或abciximab,或ReoPro),此药已通过大型临床试验,经美国FDA批准用于临床。自然界含有RGD序列的多肽来自于蛇毒,称为disintegrin,包括trigramin,bitistatin,echistatin,kistrin,applaggin等,尽管这些多肽和GPⅡb/Ⅲa受体的亲和力和c7E3相似,但在体内半衰期短,并且会引起免疫反应,所以临床上用途有限。人工合成的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂均含有RGD或KGD氨基酸序列,如eptifibatide(Integrilin)为一含有KGD的环状多肽,lamifiban和tirofiban为含有RGD序列的非肽类药物,目前也开发出许多口服的血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,可以长期服用,如: xemlofiban (SC-5468),fradafibran (BIBU-104), GR144043和L-703-014等。 4 血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂临床应用 由于冠状动脉粥样硬化心脏病的发病和治疗过程中,血栓形成是一个重要环节,而血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在ADP等血小板激活剂存在的条件下与GPⅡb/Ⅲa受体上配体结合位点结合,抑制血小板凝集,从而抑制血栓形成,所以广泛应用于冠心病、不稳定性心绞痛、急性心肌梗死及冠心病介入治疗后并发症防治的临床研究,并取得了令人瞩目的效果。目前,已经完成9个超过1 000例患者的有关血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的大型临床试验,包括4种非口服的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,即abciximab (c7E3,商品名ReoPro), eptifibatide(Integrilin),lamifiban和tirofiban;其中,ReoPro是研究最为广泛且为唯一商品化的药物,该药可以和GPⅡb/Ⅲa受体以及vitronectin受体(VNR,αvβ3,或CD51/CD61)相结合,VNR亦为细胞膜表面整合素受体家族的一员,与平滑肌细胞的迁移和增殖有关;eptifibatide,lamifiban和tirofiban皆为人工合成的低分子量非肽类化合物,特异性地与GPⅡb/Ⅲa受体结合,和abciximab相比,这些药物生物半衰期较短。这9个临床试验中有5个是用于治疗接受冠脉成形术的患者,另外4个是用于治疗不稳定型心绞痛或急性心肌梗死患者。这些临床试验都表明合用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂与阿司匹林,比单用阿司匹林和安慰剂更能降低缺血并发症的发生,包括:死亡、急性心肌梗死,需紧急冠状动脉旁路移植术(CABG)或再次介入治疗的发生;整体说来,血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂降低缺血并发症的发生率为21.2% 4.1 GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂对ACS的疗效 迄今已有多项关于GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的临床试验。在所有GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗ACS的试验中有四项被认为是最重要的,分别是PUR-SUIT试验、PRISM试验、PRISM-PLUS试验和PARAGON试验,这四项研究又被称为“4P”试验。4P试验确认了GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂对ACS的疗效。PURSUIT试验包括10 948名不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死的病人,予eptifibatide治疗,发现30 d内死亡率及心肌梗死率与对照组比较有明显下降(14.2%∶15.7%,P=0.04),且这种疗效可持续存在,6个月随访显示仍可持续起初的疗效。PURSUIT试验还证实病人在发病24 h内用eptifi-batide治疗者其死亡率及心肌梗死率降低2.2%(P=0.003),而24 h后治疗者疗效不著,说明用药越早,受益越大。Roe等人分析该试验后发现,冠状动脉狭窄小于50%的病人也能从eptifibatide治疗中受益,可能与其阻止在非闭塞性冠状动脉狭窄处血小板凝集和血栓扩展有关,不像无ST段抬高的心肌梗死的病人,若误用溶栓治疗会引起严重后果。PRISM试验包括3 232例不稳定型心绞痛病人,随机分成用肝素和tirofiban治疗组。48 h死亡率、心肌梗死或难治性缺血发生率在tirofiban和肝素组分别为3.8%和5.6%(P=0.01)。Heeschen等人通过对PRISM试验中的低危组病人进行分析发现,肌钙蛋白阳性的病人能从GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂中获得最大益处,且在病人用药物治疗或再灌注处理时均明显,它与冠状动脉造影术相比是更好的危险分层的工具。PRISM-PLUS试验随机将1 915例不稳定型心绞痛及非Q波心肌梗死的病人分成tirofiban组(由于中期分析显示比肝素组死亡率更高被提前终止)、肝素组和tirofiban加肝素组。研究发现,tirofiban加肝素组与肝素组对照7 d死亡率、心肌梗死或难治性缺血率降低,治疗效益在30 d及6个月时仍可被观察到。尽管tirofiban组高死亡率可能是由于统计机率,但此发现提示如不并用肝素,GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可能具有促凝作用。PARAGON试验随机将2 282例不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死的病人比较了高、低两个剂量的lamifiban,合用或不合用肝素,另一组为安慰剂加肝素组。结果表明,低剂量lamifiban组与对照组相比显示有效,但高剂量并不比低剂量好。假设这些不同不是由于统计机率造成,那么lamifiban(可能包括其它GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂)的治疗窗口是狭窄的。4P试验证实,不稳定型心绞痛及非Q波心肌梗死用GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗,可降低30 d及6个月后死亡率和心肌梗死率。 4.2 剂量、联合用药及在介入治疗中的应用 abciximab的用法一般是先静脉注射0.25 mg/kg,接着静滴0.125μg•kg-1•min-1(最高达10μg/min)持续12 h,如计划行介入治疗,最长可用24h。eptifibatide可先一次静脉注射180μg/kg,继以0.1μg•kg-1•min-1维持,可用108 h。经皮冠脉介入治疗(PCI)的剂量是先静脉注射10μg/kg,继之静滴0.15μg•kg-1•min-1持续到PCI后18~24h。tirofiban可用于肌酐清除率低于30 ml/min的严重肾脏损害的病人,但负荷量及维持量应减半。关于eptifibatide在肾衰病人中的应用剂量所知甚少,因在肌酐水平高于20 mg/L病人中尚未进行充分的研究。135μg/kg的负荷量,0.5μg•kg-1•min-1的维持量曾用于肌酐水平在20~40 mg/L的病人,未有不良反应出现。如果在行导管检查前已应用该类药,经诊断性介入术发现冠脉损伤需外科手术治疗,则术前应停用本类药。一旦计划行冠脉搭桥术应立即停用ab-ciximab,eptifbatide或tirofiban应在搭桥术前至少4 h停用。在用上述三种药之一后行急症搭桥术病人的随机试验未显示出血增加,但缺血事件发生率降低。阿斯匹林在ACS病人中应用效果是肯定的。试验证明,不管患者以前是否服用过阿斯匹林,应用GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗均可获益,而且研究提示合用肝素治疗是必要的,但肝素剂量不宜太大,以防增加出血的机率。PCI成功后肝素一般停用,但GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂仍需再用一段时间。当同时接受eptifibatide治疗的病人停用普通肝素时,不像单独使用普通肝素那样,由于凝血酶产生增加而有反跳作用。研究表明,在ACS病人中低分子肝素优于普通肝素。ESSENCE试验显示,在ACS病人中enoxaparin明显优于普通肝素,TIMI 11B试验结果与之类似。对ESSENCE及TIMI 11B的荟萃分析也显示,这类药物有显著优于普通肝素的治疗作用。研究还证明,GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂与低分子肝素合用是安全的,且抗凝作用更强。来自大样本的NICE-4研究资料证明,行PCI时常规剂量的abcix-imab及静推0.75 mg/kg的enoxaparin是安全的。OASIS-2试验证明,直接凝血酶抑制剂lepirudin优于普通肝素。一项对5 674例(包括1 071 ACS病人)的荟萃分析揭示,bivalirudin(直接凝血酶抑制剂)至少与肝素一样有效,但更安全。评估更新的抗凝剂与GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂联用的更大规模试验正在进展之中。 4.3 GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂对不稳定型心绞痛的疗效 UA的主要发病原因是非闭塞性血栓形成,成分以血小板为主,阿司匹林和噻氯匹定在UA治疗中的疗效是肯定的,GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的应用有望获得更大益处。目前已有GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂用于治疗UA的报道。Simoons等对60例难治性UA患者在冠状动脉造影后随机给予安慰剂或abciximab(首剂0.25μg/kg,继以10μg/min静脉滴注18~24h),结果发现在滴药期间治疗组缺血发生率低于安慰剂组(9∶16例);在住院期间,安慰剂组有7例发生12次严重心血管事件(其中之1例死亡,4次心肌梗死和7次急诊介入性治疗),而治疗组只有1例发生心肌梗死。而Capture试验则研究了在介入手术前应用阿昔单抗治疗对不稳定难治性心绞痛患者的疗效。Paragon研究报道,2 282例不稳定型心绞痛和无Q波MI患者,应用拉米非班或肝素,30d时各组间死亡、MI的发生率没有差别(10.3%,12.3%)。6个月时的死亡和MI发生率,拉米非班组(12.6%)比单用肝素组(17.9%)减少了30%。1年时拉米非班组的病死率(7.0%)同样低于对照组(8.7%)。Prism-Plus研究评价了替罗非班对不稳定型心痛和无Q波MI的疗效。1 915例患者随机分成替罗非班、肝素和替罗非班加肝素3组。所有患者均服用阿司匹林。在给药7d后,单用替罗非班组的死亡、MI或难治性缺血的发生率减少了32%(12.9%对17.9%,P=0.004)。到30d和6个月时,替罗非班加肝素组死亡、MI或难治性缺血的发生率仍旧较单用肝素组低(分别为18.5%对22.3%,P=0.03和27.7%对32.1%,P=0.02)。研究结果表明,与肝素和阿司匹林合用,可以明显减少急性冠脉综合征患者缺血性意外的发生率。有10 948例24h内有缺血性胸痛及有心电图心肌缺血改变或肌酸激酶MB同工酶增高的患者参加的PURSUIT实验,目的是研究埃替巴肽对急性冠脉综合征患者的疗效。静脉注射埃替巴肽后继续滴注维持72h,如果进行介入治疗,维持时间延长至96h。主要终点为死亡及非致死性MI,治疗组的发生率比安慰剂组下降了1.5%(14.2%对15.7%)。其作用可维持至6mo。在UA的治疗中,GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂无论是否与肝素和阿司匹林合用,均可明显减少缺血性意外事件的发生。 4 .4 GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂对急性心肌梗死的疗效 基础及临床研究已经证实心肌梗死的发生是因为粥样硬块的破裂,局部激活血小板及凝血过程导致血栓形成血管闭塞。即使在采用划时代的溶栓治疗后,AMI的急性期病死并未有显著下降。研究表明,在溶栓治疗的初期,血小板仍然是过度活跃的。溶栓剂非但不能溶解血小板血栓,反而激活血小板,进而激活凝血系统。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂强烈抑制血小板聚集,成为AMI的治疗手段。PAPPORT试验(1998)取得的有说服力的数据表明:AMI行急诊PTCA的患者使用abciximab可获得更良好的疗效,30d复合终点事件(死亡,再梗死和紧急血管重建)从11.2%下降到5.8%(P=0.03)。多项研究均提示GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂加速血管再通,阻止血管再闭塞,并可减少溶栓剂的用量,结果令人满意。IMPACT-AMI试验入选了180例AMI患者,在合并应用阿司匹林和肝素的同时,intgelin增加tPA溶栓90min冠状动脉造影血管完全再通比率(TIMIⅢ级血流在intgelin最高剂量组为66%,安慰剂组35%,P=0.006)加快溶栓再通的速率,不增加出血并发症。一般认为,溶栓90min冠状动脉造影结果与总预后相对应,然而本实验患者出院前复合终点事件(死亡、再梗死、休克、血管重建、新发心力衰竭等)并未改善。推测原因:①integrelin剂量偏小,用药时间过短。同步的ADP依赖性血小板聚集反应测定显示:给药后2~6h血小板抑制最明显,持续用药24h,停药后4h几乎均恢复到安慰剂水平。②样本数过小。目前对于AMI溶栓联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗的临床研究还较少,特别是缺乏大范围、大样本的研究。相对于短暂冠状动脉缺血来说,心肌梗死时严重持久的血管闭塞、缺血可能需要更强有力的抗血小板治疗。 4.5 GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂对PTCA的疗效 PTCA等介入治疗措施解决的是病变血管的机械狭窄问题,而血小板激活、血栓形成的病理生理基础(内皮损伤、斑块活动进展)持续存在,并可能被支架的置入进一步加剧,因而抗血小板治疗是必需的。早期多项研究表明,abciximab受体阻断血小板聚集对出血时间等指标呈剂量依赖性作用,无主要的出血并发症,血管突然闭塞与再发缺血的发生率也较低。这些研究提供了大规模评价abciximab预防缺血并发症(EPIC)试验的背景。试验将2 099例进行PTCA或斑块旋切术的患者随机分为abcix-imab和安慰剂治疗。abciximab组先注射0.25mg/kg,接着以10μg/min持续静脉滴注12h,所有患者均合并使用阿司匹林及肝素。随访6个月,结果与对照组相比,abciximab组在30d时重要缺血事件(死亡、AMI和行再通术)的危险性下降35%(8.3%∶12.8%),在6个月时下降23%(27.0%∶35.1%)。然而取得疗效的代价是血管介入部位出血事件发生率增加。近来,EPIC试验3年的随访结果显示,abciximab对主要终点事件的影响仍然持续存在。abciximab对PTCA术后再狭窄的预防作用尚未在其他多肽或非肽类GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂中发现,推测与abciximab的弱选择性(除GPⅡb/Ⅲa外,还结合玻联蛋白、MAC1等受体)有关。Integrelin最小化血小板聚集与防止冠状动脉血栓的研究(IMPACT-Ⅰ)评价了另一个GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂integre-lin。150例行冠状动脉介入的患者参与了这个随机、双盲、安慰剂对照试验。试验发现高剂量integrelin可降低缺血事件的数量及时间,但不增加出血事件。 5 副反应和监测 血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂使用的安全性血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂主要副作用有出血和可逆性血小板减少症。虽然EPIC试验中使用ReoPro会增加次要出血率及需要输血的机会;但在EPILOG试验发现,根据体重调节肝素的剂量以及尽早拔除鞘管,使用血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗组与安慰剂组的出血并发症差不多,而且血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂并不增加颅内出血的发生率。使用血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂也可能造成血小板减少症,但发生率很低:轻微血小板减少症(血小板数小于100 000/L)的发生率约为2.5%~5.6%,而严重的血小板减少症(血小板数小于50 000/L)的发生率约为0.9%~1.6%。目前关于血小板减少症的原因尚不明确,可能与免疫反应有关。同时使用肝素也对血小板减少症的真正发生率产生影响。 出血是本类药的首要副反应。与溶栓治疗不同,abciximab不增加颅内出血的危险。在PURSUIT试验中,eptifibatide治疗也未使中风危险增加。GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂很少引起血小板减少。在用ab-ciximab治疗中有0.4%~1%的病人血小板<20×109/L,当再用本药时,比例可达1.5%~2%。血小板减少发生在用药1~24 h内,最严重者在用药1 h内发生。血小板在停药后可每天以(20~30)×109/L的速度迅速恢复。因此,应在用药1~2 h后和12 h后测定血小板数量。因abciximab是一种抗体,可能会诱导过敏反应,但初次应用一般不会发生。在用本 药1个月之内5%的病人可产生抗体,但无过敏症及其他严重过敏反应的报道。目前尚无基于实际测量血小板抑制程度的GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂剂量调整的方法。然而,有证据表明,在血小板功能分析基础上的剂量调整能使治疗结果达到最佳。现在已有可使用全血样本的床边快速测量方法。PARAGON试验显示,在病人的血浆药物水平可致80%~90%血小板抑制时,lami-fiban即能起到减少死亡及心肌梗死的作用。一项研究发现,abciximab对血小板的抑制有很大差异,血小板抑制低于80%的病人有50%的副反应发生率。GOLD研究使用快速分析法分析血小板抑制程度和缺血或出血发生率的相互关系,发现500例做PCI的病人用上述GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂中的任一种时,以血小板抑制>80%为最佳。另外,通过测量血小板功能也可在肾衰时选择更恰当的剂量。 6 结论 血小板在心血管疾病中起着十分重要的作用,血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可抑制血小板凝集过程中的最后途径,达到抑制血小板凝集的作用。大规模的临床试验表明,血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂对于接受冠状动脉成形术、不稳定心绞痛和急性心肌梗死的患者可明显降低急性缺血并发症和远期临床冠脉事件的发生,且没有严重的副作用,是一类极具发展前景的药物。将来,它能否用于治疗其它血管疾病,如脑卒中或预防心房纤颤的栓塞并发症的治疗,需以后的临床试验证明。 来源：丁香园
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