综合干预心肾危险因素全面实现临床终点获益

来源：发布时间：2009-05-13 09:14

综合干预心肾危险因素全面实现临床终点获益

现代高血压治疗策略：替代指标或硬终点？英国莱切斯特大学布莱恩·威廉姆斯：现代高血压治疗策略已不仅限于关注血压本身达标，更注重硬终点转归的改善和防止继发疾病的发生。早期进行血压干预有助于预防心血管疾病的发生和进展。高血压常伴有阻力性动脉重构以及心室肥厚、心肌纤维化、收缩和（或）舒张功能异常和房颤等损害，糖脂代谢异常的风险也增加。在LIFE研究中，氯沙坦（科素亚）较β受体阻滞剂更有效地逆转血管重构和左室肥厚，显著降低房颤和新发糖尿病的风险，降低了糖尿病患者的总死亡率，并显著改善了与心血管风险密切相关的蛋白尿，延缓了肾功能减退，体现了毋庸置疑的靶器官保护作用。这项研究提示，多项替代终点的综合改善很可能意味着硬终点事件的减少。TROPHY研究应用ARB对高血压前期患者进行早期干预，成功降低了进展至高血压患者的比例，也印证了ARB的一级预防价值。上述大量临床证据反复证实了ARB作为现代高血压治疗初始与维持用药的地位。糖尿病患者的降压策略：靶器官保护与血压控制并重林善锬：T2DM患者中伴有高血压的比例高达80%，高血压也反过来促进糖尿病肾病（DN）的进展。RAS在T2DM与高血压相互促进的恶性循环中起重要作用，其激活可增加Na+重吸收、加重胰岛素抵抗，并与血清糖基化终末产物（AGE）和脂代谢异常协同作用加重血管病变。压力应激可通过刺激整合素受体诱发血管RAS兴奋，继而引起心、肾等靶器官损害。葡萄糖代谢障碍亦可激活肾内的RAS。 T2DM持续高血糖引起AGE和ROS生成增多。AngⅡ增加ROS的生成，并与AGE协同加重组织损伤。ARB通过阻断AngⅡ的作用，可减轻AGE引起的肾损害，还能激活过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPAR γ），从而改善AngⅡ和AGE引起的胰岛素抵抗，并改善胰岛β细胞功能，因而是T2DM患者较理想的降压药物选择。上海交通大学附属瑞金医院陈楠肾损害是T2DM最重要的并发症，高血压与DN的进展密切相关，血压较高者GFR下降较快，微量白蛋白尿（MAU）时期是唯一可以逆转DN的干预窗口。仅降糖不足以有效延缓DN的进展，ACEI和ARB是DN仅有的治疗药物。基于RENAAL、MARVAL、IDNT研究等大量证据，2007年美国心脏学会（AHA）和ADA的指南指出，糖尿病伴蛋白尿时，无论有无高血压均应首选ACEI或ARB，这两类药物可延缓MAU进展为大量蛋白尿。在ACEI和ARB这两类核心药物的基础上，T2DM患者还应接受多因素综合干预，方能充分降低DN发生、进展的风险。北京大学人民医院孙宁玲：高血压患者常伴中心型肥胖、胰岛素抵抗和脂代谢异常，形成代谢综合征，此类患者易发展为T2DM。T2DM本身是心血管事件的高危因素，患者的收缩压也与心血管危险呈正相关。Steno-2研究对T2DM进行了血糖、血压、血脂等多因素干预，显著降低了终点事件的发生率。UKPDS研究中，强化降压带来的硬终点获益超过强化降糖。因此T2DM患者须积极降压。在T2DM伴高血压患者中比较不同降压药获益的研究得出阳性结果者不多。在LIFE研究亚组分析中，对于伴有左室肥厚和高血压的T2DM患者，氯沙坦可较阿替洛尔更显著地减少心血管复合终点事件并持久降低MAU。在RENAAL研究中，氯沙坦亦可降低高血压伴T2DM患者的蛋白尿和终未期肾病（ESRD）发生率。 2007年欧洲高血压学会（ESH）的治疗指南指出，高血压伴T2DM者应以130/80 mmHg为降压目标，RAS阻断剂除可以强效降压外，还为高血压伴糖尿病患者提供更多的靶器官保护作用，因此得到指南推荐。阻断RAS的降压与肾脏保护作用：争议与辨析南方医科大学肾脏病研究所侯凡凡：降压是最早被证实能延缓CKD进展的疗法，也是肾脏保护疗法的基础。多数研究证实将血压保持在较低水平有利于肾脏保护，但IDNT、AASK和REIN-2研究中强化降压未能增加肾脏保护作用，甚至可能增加死亡率。当前共识认为CKD患者血压应降至130/80 mmHg以下，尿蛋白>1.0 g/d者血压应低于125/75 mmHg，但应避免低血压。 ACEI和ARB作为CKD患者降压的首选一线药物已有大量的证据支持。但ALLHAT研究未发现ACEI与其他降压药的肾脏保护作用有差别，卡萨斯（Casas）和苏伊萨（Suissa）等人的研究结果也质疑了ACEI的肾保护作用。应注意ALLHAT并非为肾脏预后设计，缺少蛋白尿的基线和随访数据以及肾衰原因分析，且大部分患者ACEI剂量偏低未能充分发挥肾脏保护作用，Casas和Suissa等人的研究也存在相似或相关的偏倚。这几项研究并未动摇ACEI和ARB的肾脏保护证据，其中ARB对T2DM伴肾损害者有明确的肾脏保护作用，并能有效防止MAU发展为有大量蛋白尿的DN。多项研究显示ACEI和ARB的肾脏保护作用相似，多数指南允许酌情选择其中一种，但ARB的不良反应率（尤其是咳嗽）低于ACEI。荟萃分析曾表明ACEI+ARB可更好地保护肾脏，而ONTARGET研究显示这一方案增加低血压和肾功能恶化风险。实际上ONTARGET仅在无蛋白尿的患者中未能证实替米沙坦+雷米普利有肾脏保护作用，该研究联合组因低血压、高钾和肌酐升高而停药者过多，提示联合剂量可能过大，也导致停药患者未能得到肾脏保护。该研究的肾脏终点设置也有不足之处，联合组肾脏预后恶化可能与降压过度造成的低灌注有关。目前对于对单用ACEI或ARB血压和蛋白尿未达标的CKD患者推荐联合治疗，但二者联合能否改善CKD预后仍待研究。

图 LIFE研究中氯沙坦较β受体阻滞剂显著降低了心血管事件风险

综合控制危险因素全面降低终点事件北京阜外心血管病医院刘国仗：理想的心血管综合干预应全面控制危险因素，选择降压药物时也应同时考虑降压疗效、多重危险因素综合控制能力以及临床获益程度，具有多效性的药物可能有优势。氯沙坦是一种多效性十分突出的降压药物，其母体能够促进尿酸排泄，其代谢产物有激动PPARγ、抑制交感神经等作用，并通过抗炎和抗血小板聚集发挥抗AS作用，还可强效阻断AngⅡ1型受体（AT1）并激活AT2受体。氯沙坦的多效性作用有利于更大程度地降低心血管危险。LIFE研究显示，与另一降压药物相比，氯沙坦显著降低心血管复合终点（脑卒中、心肌梗死和心脑血管病死亡）危险达13%（图）。第三军医大学大坪医院祝之明：高血压患者中伴有糖、脂代谢异常者心血管风险可成倍增加，对这些危险因素应进行早期综合控制。RAS在代谢综合征的发病中扮演重要角色，其激活除升高血压外，还导致胰岛素抵抗并加重糖脂代谢紊乱和肥胖。ARB可阻断RAS从而改善血压、血脂和胰岛素敏感性，其自身或代谢产物可激动PPARγ，并协同发挥有益的综合代谢调节作用，最终降低心血管风险。因此ARB被ESH列为治疗代谢综合征伴高血压患者的首选药物之一。联合降压促进达标固定复方改善依从性杨国君：高血压的知晓率、治疗率和达标率长期不能令人满意，美国仅有约30%～40%的高血压患者达标。ESH 2008年发布的白皮书指出，积极应用联合降压方案是实现降压达标的有效途径。ESH/欧洲心脏学会（ESC）和美国JNC 7指南也指出，大部分高血压患者需要一种以上药物方能达标，对于基线血压高于目标值20/10 mmHg以上或高危者，应考虑将联合方案作为一线治疗以实现快速达标。噻嗪类利尿剂可促进排钠并降低循环容量，这会引起RAS的反射性激活，减弱降压作用。而ARB可扩张血管、降低血压，另一方面也有效对抗利尿剂激活RAS的作用，与利尿剂协同发挥降压作用，因此ARB+利尿剂是一种有效、合理的选择。氯沙坦和氢氯噻嗪（HCTZ）还有互补作用，前者可有效改善HCTZ升高尿酸、降低血钾的问题，对尿酸、血钾和血糖均无不利影响。固定剂量复方制剂的依从性具有优势。在ARB+噻嗪类利尿药的复方制剂中，氯沙坦+HCTZ（海捷亚）是一种疗效肯定的选择，对于对氯沙坦部分反应或HCTZ治疗无效的患者，海捷亚后也可有效降压。缬沙坦单药治疗血压不达标者换用海捷亚达标率可达72%。对T2DM伴高血压者一线应用海捷亚的疗效已被证实，难治性肥胖高血压患者使用海捷亚，血压显著降低。综上所述，联合降压是达标的重要手段，固定剂量复方制剂是提高依从性的有效措施。海捷亚配伍中氯沙坦与HCTZ可良好协同和互补，提供了很好的依从性和疗效，是实现降压达标的较好选择。台北新光医院洪惠风：在与心血管疾病斗争的历程中，控制血压是治疗的关键，目前大多数患者需要联合治疗才能降压达标，而固定复方制剂依从性较好。海捷亚是台湾地区广泛应用的复方制剂，其卓越的降压效果与良好的依从性为降压达标提供了较好的保障。（C8、C9版由辛东整理阜外心血管病医院刘国仗教授哈尔滨医科大学附属第一医院韦南教授中国医科大学附属盛京医院袁凤贤教授审阅）来源：中国医学论坛报

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