如何维持高血脂患者降胆固醇的疗效？
来源： 发布时间：2009-05-19 09:11
如何维持高血脂患者降胆固醇的疗效？ 首都医科大学附属北京安贞医院 吕树铮
目前公认，胆固醇升高是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是防治冠心病的最有效措施。 尽管他汀类药物抗动脉粥样硬化的作用毋庸置疑，但临床实践表明，目前的降脂治疗仍不充分。美国2003年进行的全国性调查（NEPTUNEⅡ）中，冠心病及其等危症患者的LDL-C达标率仅为40%~55%。2005年欧洲对超过5万例患者的调查表明，仅40%的患者达到指南提出的LDL-C<100 mg/dl的标准。2006年我国第二次临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作研究表明，以LDL-C<100 mg/dl为标准，高危患者达标率仅为37.9%，极高危患者仅为23%。 怎样进一步提高患者达标率并维持降胆固醇的疗效呢？本文将从胆固醇的代谢机制谈起，浅论当前降脂治疗的出路和策略。 追本溯源——从胆固醇体内代谢谈起 血浆胆固醇主要来自外周和肝脏的胆固醇合成及肠道的胆固醇吸收。维持胆固醇稳态的生理性调节因素包括基因、生理节律、体重等。特定的外源性治疗因素也可影响胆固醇的平衡，如补充植物固醇和植物固醇酯、他汀类药物治疗、依折麦布治疗、减轻体重等。 肝脏是重要的胆固醇合成器官，也是胆固醇水平的主要调节器官。大部分胆固醇在肝脏转变为胆汁酸排入肠道，经肠肝循环重吸收或经粪便排出体外。肝脏胆固醇生物合成的关键酶是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，胆固醇合成后可被酯化并与含载脂蛋白B（ApoB）-100的极低密度脂蛋白（VLDL）结合分泌入血浆，血液中的VLDL颗粒可通过代谢生成中间密度脂蛋白（IDL），部分经肝脏清除，其余转变为LDL颗粒，即血浆胆固醇的主要载体。高密度脂蛋白（HDL）是胆固醇逆向转运载体，通过胆固醇酯转运蛋白（CETP）与LDL或乳糜微粒交换胆固醇酯和甘油三酯（TG），促进胆固醇在肝脏的代谢。 胆汁和饮食中的胆固醇在肠道通过小肠黏膜刷状缘的纽曼-皮克转运蛋白（NPC1L1）吸收入小肠上皮细胞，继而被包装成乳糜微粒，通过淋巴系统转运至肝脏和血液。由于3/4的肠道胆固醇来自肝脏胆汁分泌，因此，肠道胆固醇的吸收是明显影响肝脏胆固醇水平的一项重要机制。当肠道胆固醇吸收减少时，转运至肝脏的胆固醇减少，将导致肝脏胆固醇合成补偿性增加，以及肝脏LDL受体活性和数量增加。 殊途同归—通过不同机制降低胆固醇 早期降脂研究及大量他汀治疗研究均表明，无论采取何种药物或措施，只要能降低LDL-C水平，就可明显减少冠心病发生率和死亡率。临床脂质干预与冠心病一级预防试验（LRC-CPPT）显示，LDL-C水平降低11%和35%，冠心病危险可分别降低19%和49%。手术切除回肠研究POSCH、烟酸降脂研究、节食降脂研究STARS、赫尔辛基心脏研究等通过控制胆固醇也都取得了预防冠心病的显著成效。 目前，临床供选用的调脂药物主要有5类：他汀类、贝特类、烟酸类、树脂类以及胆固醇吸收抑制剂。 HMG-CoA还原酶抑制剂他汀是一类非常重要的降脂药物。研究表明，他汀类药物可使LDL-C水平降低18%~55%，HDL-C水平升高5%~15%，TG水平降低7%~30%。 贝特类可激活过氧化物酶体增殖物活化受体α（PPARα），有利于去除血液循环中富含TG的脂蛋白，降低血浆TG水平，升高HDL-C水平。烟酸类可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关，适用于混合性高脂血症，有些患者不能耐受烟酸的不良反应。他汀类与贝特类或烟酸类药物合用有增加肌病的危险，联合应用应特别注意安全性。 胆酸螯合剂在肠道内能与胆酸呈不可逆结合，阻碍胆酸的肠肝循环。但不良反应和服用的不便影响了其使用。 依折麦布通过作用于小肠黏膜上皮刷状缘的NPC1L1，抑制肠道胆固醇吸收，导致胆固醇包装为乳糜微粒的量减少，运输至肝脏的乳糜微粒减少，使肝脏LDL受体补偿性上调，降低血浆LDL水平。依折麦布10 mg/d单药可使LDL-C降低约18%~25%，与他汀类合用对LDL-C、HDL-C和TG的作用进一步增强，安全性和耐受性良好。 瑕瑜之间——他汀尚不完美 尽管他汀类已成为冠心病一级和二级预防的基石药物，但有些问题仍待探讨。 首先，他汀降低总胆固醇（TC）和LDL-C的作用与药物剂量不呈直线关系，剂量增大1倍，TC和LDL-C仅能额外降低5%~7%（平均6%，通称6规则），基线LDL-C水平很高者很难达到目前高危或极高危患者的目标值。 其次，他汀常规剂量安全性良好，但随剂量增大，不良反应将增多，如肝脏转氨酶升高、发生肌病等。多数他汀类药物由肝脏细胞色素P450酶系代谢，联合使用他汀类和贝特类有可能会增加肌病的发生危险，使用大剂量他汀需要谨慎。 另外，高危或极高危患者应用他汀降低肝脏内源性胆固醇合成的同时，患者的肠道内外源性胆固醇吸收却会代偿性增加。4S研究（北欧辛伐他汀生存研究）亚组分析表明，基线胆固醇吸收水平较高的患者（即胆固醇的吸收对体内胆固醇水平贡献较大），他汀治疗的反应不佳，常需增加药物剂量。 《中国成人血脂异常防治指南》提出，不宜为片面追求提高疗效而过度增大他汀类的剂量。如血LDL-C或TC水平过高，估计单用一种他汀类药物的标准剂量不足以达到治疗要求，可以选择他汀类药物与其他降脂药合并治疗。 长袖善舞——胆固醇吸收抑制剂的作用 研究表明，采用依折麦布10 mg/d可使轻、中度高胆固醇血症患者的胆固醇吸收降低54%。 戴维森（Davidson）等研究表明，与单用辛伐他汀相比，依折麦布联合辛伐他汀能显著降低原发性高胆固醇血症患者LDL-C和TG水平、升高HDL-C水平，10 mg依折麦布联合10 mg辛伐他汀降低LDL-C的程度与单用80 mg辛伐他汀相当。 理想的冠心病危险降低需通过干预多重冠心病危险因素来达到。LDL-C水平不达标、HDL-C和（或）TG水平不正常，均增加冠心病事件危险。一项汇总分析发现，无论之前使用何种他汀类药物，加用依折麦布均能使LDL-C进一步降低19%~23%，此外还可使TG进一步降低7%~13%，HDL-C进一步升高1%~5%。米哈利斯·卡罗吉鲁（Mihalis Kalogirou）等的研究也显示，依折麦布可降低TC、LDL-C和非HDL-C水平以及ApoB浓度。 炎症标志物高敏C反应蛋白（hsCRP）水平也是冠心病危险因素之一，hsCRP水平升高提示冠心病危险增加。研究显示，依折麦布与他汀联合使用，可使hsCRP水平显著降低。 携手共骋——双重机制联合阻断胆固醇吸收与合成 为了提高患者尤其是高危或极高危患者的血脂达标率，同时降低不良反应发生率，不同类别调脂药物的联合应用是一条合理的途径。研究已表明，他汀联合植物甾醇酯、胆汁酸吸收抑制剂等影响胆固醇吸收的药物能够增强其降脂疗效，但是后二者现在已很少使用。 他汀和依折麦布可通过互补机制双重抑制胆固醇合成和吸收。多项研究已证实他汀类与依折麦布联合治疗，LDL-C的降低水平显著高于他汀类单药所能达到的程度。莱沃·奥斯（Leiv Ose）等在分析了依折麦布+辛伐他汀对LDL-C、IDL-C、VLDL-C这些致动脉粥样硬化脂蛋白的作用，结果显示，两药联用对上述脂蛋白成分的抑制均有相加作用。 托马斯·皮尔森（Thomas Pearson）等的研究表明，依折麦布+辛伐他汀联合用药降LDL-C的疗效显著高于辛伐他汀（52.5%对38.0%）或阿托伐他汀（53.4%对45.3%）单药治疗，并且联合治疗也有更显著的降低CRP作用（31.0%对14.3%）。该研究提示，联合治疗可以达到他汀单药不能达到的额外抗炎和降脂效益。 总之，依折麦布与他汀联合具有互补的作用机制和相加的降脂疗效，与他汀单药3次加倍疗效相当，患者耐受性好，不增加肝脏毒性、肌病和横纹肌溶解发生率。另外，依折麦布还可显著降低其他脂质参数。依折麦布与他汀类联合应用在当前的降脂治疗中不失为一种可选择的良好策略。 来源：中国医学论坛报
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