盐与慢性肾脏疾病

盐与慢性肾脏疾病 复旦大学附属中山医院肾内科 傅辰生 丁小强

肾脏疾病是盐敏感性高血压的原因之一 大量证据表明，盐与高血压密切相关，若饮食中氯化钠摄入量超过50~100 mmol/d，高血压发病率增高；钠摄入量每增加100 mmol/d，收缩压和舒张压分别增高2.3 mmHg和1.5 mmHg。因此，限制盐摄入被各种高血压防治指南列为非药物治疗的重要项目，使用利尿剂促进钠排出亦是高血压药物治疗的重要方法之一。 但是，不同个体的血压对盐摄入的反应敏感性不同。由高盐摄入引起的血压显著升高被称为盐敏感性高血压，目前尚无统一的诊断标准。这种血压对盐的敏感性部分与遗传因素有关，也与老龄、肥胖或糖尿病有关，其中尤以与肾功能的关系密切。 动物试验证实，若将盐敏感高血压模型大鼠（Dahl大鼠和米兰高血压大鼠）的肾脏移植到正常血压大鼠体内，后者会发生盐敏感性高血压。而若将正常血压大鼠的肾脏移植到盐敏感性高血压大鼠体内，则可防止后者再出现盐敏感性高血压。这提示，两种模型大鼠对盐敏感的遗传缺陷主要在肾脏表达。 压力-尿钠排出曲线（图1）的斜率受全肾超滤过系数和肾小管钠重吸收量的影响，因此肾小球数目减少或肾小管钠重吸收受影响，都会影响血压对盐的敏感性。 一项研究纳入32例血压、血肌酐正常的2型糖尿病患者，14例患者在摄入钠（200 mmol/d）1周后出现高血压，微量白蛋白尿组和显性白蛋白尿组患者的钠敏感指数（压力-尿钠排出曲线斜率的倒数）中位数和平均血压均高于正常尿白蛋白组。这说明，盐敏感性高血压素质先于高血压的发生而存在，且在肾脏损伤患者中更常见。 盐摄入与慢性肾脏疾病进展有关 除肾脏影响盐与高血压的关系外，在不同肾病模型（包括肾小球疾病、次全肾切除、同种异体移植肾以及宫内发育迟缓肾单位减少等动物模型）中，还可观察到高盐摄入促进肾脏损伤恶化。 盐与尿蛋白排泄 临床上已有研究直接证实，高盐会导致尿蛋白排泄增多。一项对高血压患者的研究显示，对于盐敏感者，盐摄入量增至100~200 mmol/d，24小时尿蛋白排泄量显著增加60.5 mg，而对于盐抵抗者，尿蛋白排泄并未随盐摄入量增加而增多，并且，盐诱导的尿蛋白排泄增加与收缩压改变正相关。另一项研究纳入年龄、性别、体质指数、糖尿病病程和血压都相匹配且不伴高血压的2型糖尿病患者，结果显示，高盐摄入（250 mmol/d）增加了微量白蛋白尿患者的尿白蛋白排泄，从 80 mg/min增至101 mg/min（P<0.01），但未增加正常白蛋白尿患者的尿白蛋白排泄。研究者认为，微量蛋白尿患者尿蛋白排泄增加，可能与胰岛素抵抗及肾小球内压增高有关。 另有研究显示，低盐可减少尿蛋白排泄。一项对接受长效钙拮抗剂（CCB）降压治疗的2型糖尿病患者的研究显示，当钠盐摄入量为250 mmol/d时，不论患者使用哪种CCB，尿白蛋白排泄率均未降低。但当钠盐摄入量降至50 mmol/d时，地尔硫　（而非硝苯地平）可降低尿白蛋白排泄率。 盐摄入量还会影响血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的降尿蛋白效果。如研究显示，高盐破坏了赖诺普利的降尿蛋白作用，可能与高盐导致肾小球内压增高有关。 盐与肾小球滤过率 相比盐对尿蛋白排泄的影响，盐对肾小球滤过率（GFR）的影响似乎随观察时间和研究对象的改变而呈现不同结果。 在前述对高血压患者的研究中，观察2周，盐敏感个体在高盐摄入后，GFR从71.2 ml/(min·1.73 m2）明显增至85.8 ml/(min·1.73 m2）。另一项观察期为5天、针对原发性高血压患者的研究也显示，高盐摄入后，黑人患者GFR显著增加，而白人患者GFR无改变。

然而，一项为期3年、针对肌酐清除率为10~40 ml/min的门诊患者（剔除使用ACEI或利尿剂者）的回顾性分析显示，钠摄入量低于100 mmol/d者，GFR下降速度较钠摄入量高于200 mmol/d者慢（P<0.05）。但低盐饮食组蛋白质摄入量较低，可能会影响结果。

图1 压力-尿钠排出曲线

此曲线描述了血压与尿钠排出率间的反馈关系，近似一条直线（线Ⅰ）。这条直线的斜率越小，表示为排出较多的钠，需要血压升至较高水平，血压对盐的敏感性也较高（线Ⅱ）。

图2 高盐摄入与高血压和肾脏疾病均相关

正常时内皮细胞TGF-β1与一氧化氮合酶3（NOS3）之间存在负反馈，即TGF-β1提高NOS3的表达，而NO抑制TGF-β1的产生。盐敏感时，这种平衡被打破，TGF-β1表达上调，促进肾脏及心脏纤维化。 盐摄入对透析患者的影响 高盐摄入会导致透析患者血容量增加，血压升高。有报道显示，90%以上的透析患者仅依靠限盐和透析超滤就可控制血压，甚至也可通过限盐和超滤控制容量来逆转左室肥大。 钠/容量超负荷还与主动脉硬化有关，而后者是重要的心血管危险因素。研究显示，ACEI可降低（但未至正常范围）透析患者的主动脉脉搏波速度（PWV），但只有当容量也得到控制时，PWV才降至正常，可见容量控制对透析患者很重要，而盐摄入在容量控制中举足轻重。 动物试验和对普通人群的观察结果都显示，高盐不仅损害肾脏，也损害心脏，且这种损害不完全依赖于高盐导致的血压升高。透析患者是心血管病极高危人群，因此高盐摄入也可能通过影响心血管病的发生而影响透析患者预后，但目前还没有相关的循证医学证据。 盐促进肾脏疾病进展的可能机制 高盐促进肾病进展的机制可分为血压依赖性和非血压依赖性（图2）。前者与高盐导致的血压升高有关，而血压升高可能与容量增加、盐敏感性、高盐直接导致的血管内皮损伤等相关。 非血压依赖机制包括氧化应激与转化生长因子β（TGF-β）表达上调。动物试验显示，与低盐饮食相比，高盐使肾皮质氧自由基的产生增加，NAD(P)H氧化酶的表达及活性提高，超氧化物歧化酶（SOD）表达降低。而氧化应激是肾功能不全进展的重要机制之一。 高盐摄入还会减弱ACEI或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）的降压、降尿蛋白作用，影响肾病治疗。 控制盐摄入 防治慢性肾脏疾病 对于高血压的防治，目前多推荐每日氯化钠摄入量不超过100 mmol（5~6 g），但对于慢性肾脏病的防治，限盐标准尚无定论。 慢性肾脏病患者高血压患病率超过50%，且很可能存在盐敏感素质，所以对于大部分患者，每日盐摄入量至少不应超过以上标准。对于不伴高血压的患者，盐摄入量也应以不增加患者容量负荷为标准。容量负荷是否增加，除通过临床评估外，测定心房利钠肽、脑钠肽等可能有助于提高诊断敏感性。 利尿剂虽能帮助排出体内钠盐，但在自发性高血压大鼠加肾次全切的模型中，与氢氯噻嗪治疗组相比，限盐组尿蛋白排泄较少，肾小球硬化程度较轻，提示使用利尿剂排钠并不等同于限制钠盐摄入。 来源：中国医学论坛报