转基因治疗晚期心衰进入Ⅱ期临床研究
来源： 发布时间：2009-05-13 09:17
转基因治疗晚期心衰进入Ⅱ期临床研究 解放军总医院 鲁晓春 李小鹰
心力衰竭（心衰）是当今医学的热点和难点，晚期心衰患者5年生存率低于50%。采用转基因方法直接增强心肌细胞收缩力是治疗晚期心衰的一个新思路，也是一种充满希望的探索。《中国医学论坛报》曾在2005年3月17日报道了钙调节基因转导治疗晚期心衰Ⅰ期研究开始的消息,现为读者追踪报道该研究进展。 研究背景 国内外多个研究中心对钙调节基因转导治疗晚期心衰进行了大量研究，目前可能有前景的靶基因主要为离子转运蛋白（包括SERCA2a、受磷蛋白、蛋白磷酸酶1、抑制蛋白1、小清蛋白和S100A1蛋白）和β肾上腺素能受体系统（β2受体、G蛋白偶联受体激酶2、6型腺苷环化酶）等。 肌浆网钙ATP酶(SERCA)是参与钙离子调节的主要蛋白。肌浆网钙ATP酶（SERCA2a）主要存在于心肌和骨骼肌慢肌纤维中，其作用为ATP依赖性地逆浓度梯度将钙离子由胞浆排入肌浆网内，促进心肌舒张。 国内外研究表明，心肌SERCA2a减少与心衰进程之间存在明显相关性。 国内李小鹰教授课题组近十年来进行的大量研究表明，在衰竭心肌细胞中，SERCA2a活性及其mRNA表达量均明显下降，心衰部位心肌SERCA2a表达量较正常心肌减少30%左右。 CUPID I期研究揭晓 自2007年开始的钙调节基因经皮心肌转导治疗心脏病研究（CUPID）是应用SERCA2a基因转导技术，治疗晚期心衰的首项具有里程碑意义的临床试验，2008年11月，美国心脏学会 （AHA）年会公布了CUPID I期临床研究初步结果，并于2009年4月在《心力衰竭杂志》（J Card Fail）上发表。 CUPID研究是由美国13所医疗单位参与的一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分配设计Ⅰ/Ⅱ期临床研究。该研究纳入46例晚期心衰患者，采用由1型腺相关病毒(AAV1)包装人SERCA2a cDNA的重组病毒载体系统MYDICAR（一种用于治疗晚期心衰的基因靶向替代治疗药物），应用介入技术经冠状动脉注射病毒载体，将SERCA2a基因转至心肌组织，以增加心肌中SERCA2a表达，达到改善和恢复心脏功能的作用。 CUPIDⅠ期研究初步评估了基因转导后的安全性和生物学效应， 3组共9例心功能Ⅲ级、左室射血分数≤30%、最大摄氧量＜16 ml/(kg·min)的心衰患者，在X线导引下从股动脉经冠状动脉注射AAV1/SERCA2a载体药物。对其中2组患者随访12个月，对第3组患者随访6个月，所有患者均未出现明显的血压、心率、体温等生命体征改变，血生化、电解质、肝肾功能、心电图各间期、节律、QRS形态也未发生明显变化。 9例患者中除外2例先期存在AAV抗体，其余患者6个月时症状和（或）生物学参数较基线时有所改善。在该研究中，AAV1/SERCA2a载体安全性较好。 CUPID Ⅱ期研究启动 CUPID研究已进入随机双盲对照设计的Ⅱ期研究阶段，将评估MYDICAR治疗晚期心衰的安全性和有效性。研究者根据Ⅰ期研究的结果，对Ⅱ期研究设计进行了部分修改，包括排除AAV抗体阳性患者，以及在注射病毒前冠状动脉内应用硝酸甘油。 CUPIDⅡ期研究结果将可能对心衰的治疗手段和其他基因治疗技术产生巨大影响。 来源：中国医学论坛报
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