使用低强度的华发令抗凝能减少静脉血栓栓塞复发和死亡

根据NIH资助的静脉血栓栓塞复发预防试验（PREVENT）结果，常规抗凝治疗6.5个月后，低强度华发令抗凝，使用剂量的目标INR是1.5-2.0，在预防特发性静脉血栓栓塞复发上非常有效，而不增加主要出血事件的危险性。 “这是一个非常好的例子，对一种使用了50年的的药物给予了很小的创造性－仅仅是降低剂量，我们能得出这些结果，”主要研究者Paul Ridker (Brigham和妇女医院,波士顿, MA)博士说。“如果一种新型药物得出这些结果，人们可能认为是一个重大的突破，但实际上只只是普通药物低剂量的结果 PRTVENT试验原计划实施至2005年，该试验数据安全和监控委员会在检查试验结果时显示，和对照组相比，使用低剂量华发令的患者能降低64%的深静脉血栓发作或肺栓塞，于是在2002年12月该试验提前终止。 研究结果发表于新英格兰医学杂志电子版上。 试验提前终止 在当今实践中，医生治疗特发性静脉血栓栓塞患者的一般模式是，先给予5-10天的肝素，然后是3-12个月的全剂量华发令（目标INR 2-3），作者指出，传统倾向于尽可能短的治疗持续时间。作者补充说，不幸的是每年因停止抗凝治疗而VT复发率是6%－9%，而保持全剂量抗凝又增加主要出血事件危险性。 “现在标准的治疗是在3-6个月后停止治疗，因为所有人都担心出血，而较长期使用华发令治疗的患者出血是一个主要并发症，”Ridker评论说。“因此我们做出一个很简单的假设：很低强度的华发令对预防复发性事件也许已经足够。” 研究设计是入选750例患者并随访4年，在试验提前终止前，PREVENT试验最终随机入选了仅仅508例患者，随访时间最长4.3年（平均2.1年）。在255例随机接受低强度华发令抗凝的患者中，随访期间VT复发显著降低， VT复发、主要出血事件和死亡联合终点事件也是如此。在华发令治疗组轻微出血较为常见。重要的是在不同的患者亚组危险性减少相似，包括有静脉血栓栓塞遗传素质的患者（即遗传性凝血异常如V 因子异常和G20210A凝血酶原多态性）。 华发令和对照组患者主要终点事件 终点 对照组 (n=253) 低强度华发令组(n=255) 相对危险度 (95% CI) p VT复发 (n) 37 14 0.36 (0.19-0.67) <0.001 主要出血事件 (n) 2 5 2.53 (0.49-13.03) 0.25 轻度出血事件(n) 34 60 1.92 (1.26-2.93) 0.002 死亡(n) 8 4 0.50 (0.15-1.68) 0.26 VT复发、主要出血事件 死亡 (n) 41 22 0.52 (0.31-0.87) 0.01 常规强度治疗持续时间更长能有同样的效果吗？ 一个未能回答的问题是，是否仅仅通过延长常规强度华发令治疗持续时间也能有同样降低危险性的效果。在2002年12月，Clive Kearon (McMaster University, Hamilton, Ontario)博士和同事在美国血液病协会会议上发布了ELATE试验，比较延长常规治疗时间和常规治疗3个月后低强度华发令治疗间的差异，该试验入选患者人群和样本量和前述的试验相似。 Kearon强调说该研究数据还没有正式发表，但是他公布的数据显示，在进一步预防VT复发上，常规强度华发令治疗显著优于低强度华发令治疗，这一有益效应并不是以常规治疗组较高的出血事件为代价。“我们发现常规治疗组和低强度治疗组有相似的出血事件，”Kearon说，“我们并没有想到结果会这样。” 当被问及ELATE试验和PREVENT试验间的联系时，Kearon强调，“这两个试验侧重点不同，但是结果可以兼容”，换句话说，延长治疗时间是关键，他指出，“PREVENT试验结果鼓励更多的医生和患者继续抗凝治疗，即使在治疗6个月后。但是我认为在我们做出更满意的最终决定前，我们需要以更完整的方式审视ELATE试验的结果。” 对他的研究部分，Ridker反复的说这两个试验强调了1个关键点，“这两个试验在长期使用华发令是减少不良事件的有效途径方面互为补充。如果这两个试验有任何的矛盾之处，我个人认为不会有，那么仅仅是ELATE试验中并没有观察到高剂量华发令组有较高的出血危险性。一点也不奇怪，如果研究终点仅仅是预防复发事件，高剂量华发令更为有效，但是我认为这是不实际的。” Ridker补充说PREVENT试验的研究者“故意不设计一个我们研究中的高剂量组”，一个简单的原因是医生过分担心患者持续使用常规剂量华发令引起的出血危险性。“医生从不这样使用，”他说，“我们需要显示的是低剂量的华发令安全有效，而这是DSMB提前终止试验的原因所在，因为在这两方面都得到了肯定的结果。” 血栓的难题 在PREVENT试验的编辑评论中，Andrew I Schafer ( Pennsyl静脉血栓栓塞nia大学, Philadelphia)博士以PREVENT试验发现为基础评论说，“至少现在医生接受这一结果是合理的，即在最初的事件发生后，对那些需要抗凝治疗超过3个月的患者使用低剂量治疗策略。” Schafer说现在的问题是要辨别出能防止血栓形成而不增加出血危险的最低的抗凝程度。“根本的问题是当前使用或开发中的抗凝药物不能区别对待有潜在危险的病理性血栓形成和止血性血栓，后者是生理性血栓形成以恢复和保持血管壁的完整性，是有保护作用的。” Ridker和同事也指出他们的研究增强了“研究可能有临床价值的常用药物的重要性，但制药公司仅能提供给研究者很小的财政支持。” Ridker认真的说，“这是一个不得不由NIH资助的试验。这是一种常用药物，每天只要几分钱，没有制药公司会谈及这些结果，也没有这方面的经验交流。很明显在新型、有潜在商业价值的凝血抑制剂上有很大的发展。我认为这个研究的后果是，试验这些新型药物和安慰剂间的差异不再合理，而应该必须和低强度华发令对照研究。”