慢性心力衰竭治疗指南演变回顾 ——从理念到实践的亮点
来源： 发布时间：2009-05-25 09:25
华中科技大学协和医院 戴闺柱
世纪90年代以来，慢性心衰的治疗有了重大突破。 纵观指南的演变，大致可分为三个阶段。 1针对心肌重构的神经内分泌抑制剂治疗——生物学治疗的新纪元 1987年治疗心力衰竭的临床试验CONSENSUS公布。该研究不同于以往应用正性肌力药和血管扩张剂治疗心衰的试验，成功地将心衰的死亡率降低了27%，奠定了神经内分泌抑制剂治疗心衰的基础。上世纪90年代中、后期，在血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）基础上加用β受体阻滞剂又进一步使心衰死亡率降低了34%～35%。 随着分子生物学的发展，学界已基本明确心衰发生、发展的分子基础是心肌重构，而神经内分泌抑制剂治疗可延缓或逆转心肌重构。例如急性心梗（AMI）后梗死区基质金属蛋白酶（MMP）表达增加，导致心肌细胞和肌束之间发生滑行而使梗死区延展、心腔扩大，而非梗死区则有心肌肥厚。此种变化在AMI后数小时即发生，2周内心腔就可明显扩大。应用卡托普利的SAVE 研究和应用福辛普利的FAMIS研究均证明ACEI对AMI后的心肌重构具有延缓、逆转作用。β受体阻滞剂治疗4～12个月也能逆转心肌重构。因此，针对心肌重构的神经内分泌抑制剂治疗心力衰竭不能不认为是一重大的突破性进展，使心力衰竭跨入了生物学治疗的新纪元。 基于循证医学证据，2001年中国、美国和欧洲的心力衰竭治疗指南一致认为慢性收缩性心力衰竭的治疗应以神经内分泌抑制剂为主的三大类药物联合应用，即利尿剂、ACEI和β受体阻滞剂，或再加用地高辛。 2针对临床实践的深化、优化治疗 美国和欧洲于2005年、中国于2007年又相继更新了心衰指南，进一步确立了以神经内分泌抑制剂为基础的治疗原则。这些指南对许多长期有争议的、令人困惑的问题作了明确的阐述，有以下亮点。 1. ACEI和β受体阻滞剂仍是神经内分泌抑制剂的根本，未能被超越：在这一时期应用神经内分泌抑制剂、细胞因子拮抗剂的临床研究屡告失败，包括血管紧张素转换酶和中性内肽酶（NEP）抑制剂、内皮素受体拮抗剂和TNF-α拮抗剂的试验，虽然其失败的原因有诸多可能，但也从另一方面说明了肾素-血管紧张素系统（RAS）和交感神经通路（SNS）在心衰发生发展中的重要性。 2. 从预防到治疗的全面概念：根据心衰发生、发展的过程，这一时期的指南将心衰的高发人群直至难治性终末期心衰患者分为A、B、C、D四个阶段，提供了从“防”到“治”的全面概念。 阶段A：系心衰的高发危险人群，但尚无心脏的结构异常。治疗应针对危险因素进行控制。有多重危险因素者，可考虑应用ACEI。 阶段B：患者已发展成器质性、结构性心脏病，但从无心衰的症状和（或）体征，然而心肌重构已经开始，这是一个不断进行的过程。治疗应着重应用ACEI和β受体阻滞剂延缓和逆转心肌重构，并考虑瓣膜置换或修补术、冠脉血运重建术等。 阶段C：患者有结构性心脏病，以往或目前有右心衰的症状和（或）体征。本阶段联合应用利尿剂、ACEI、β受体阻滞剂是经典的常规治疗，为进一步改善症状可加用地高辛。 阶段D：即需特殊干预的难治性终末期心衰。控制液体潴留是治疗成功的关键。心脏移植、心室辅助装置均可考虑，必要时可短期滴注正性肌力药以缓解症状。 3. ACEI是第一类被证明能降低心衰死亡率的基础药物，各阶段、美国纽约心脏病学会（NYHA）各分级的心衰患者都必须终生应用，除非有禁忌证或不能耐受。新指南认为ACEI具有类效应，组织亲和力并未显示出差异。ACEI能否与阿司匹林合用长期有争议，新指南根据临床研究数据认为可以合用。对于ACEI剂量则推荐用中等剂量或靶剂量。 心衰时肾功能损害发生率高，且与死亡率相关，因此应考虑选用肝、肾双通道排泄的ACEI。当肌酐清除率降至10～30 ml/min时，福辛普利是唯一不需调整剂量的ACEI。 4. β受体阻滞剂：新指南强调，① 糖尿病心衰患者接受β受体阻滞剂利大于弊；② 应充分认识β受体阻滞剂显著降低猝死率41%~44%的独特之处；③在应用低至中等剂量ACEI的基础上，应及早加用β受体阻滞剂；④以清晨静息心率为准，必须达到有效的β1受体阻滞；⑤优先选用临床研究证实有效的制剂。 5. 利尿剂：指南强调利尿剂必需最早应用，并明确指出应以襻利尿剂为首选。 6. 血管紧张素1型受体拮抗剂（ARB）：①不能耐受ACEI时，可代之以ARB（ⅠA级证据）；② ARB与ACEI疗效相当，作为一线治疗选择也是合理的。 7. 醛固酮受体拮抗剂：RALES和EPHESUS研究分别证实中、重度心衰患者或心梗后心衰患者应选用此类药物。指南特别强调应警惕致命性高钾血症的危险，因此应用醛固酮受体拮抗剂时剂量宜小，须与襻利尿剂合用并停用钾盐，ACEI也应减量。 8. 直接作用的血管扩张剂、α受体阻滞剂和钙拮抗剂（特别是有负性肌力作用者）都属Ⅲ类禁忌不推荐应用，硝酸盐仅作短期应用以缓解呼吸困难。 9. 中国指南还专门对神经内分泌抑制剂的联合应用作出了指导：①ACEI + β受体阻滞剂是最佳的基础方案，应尽早联合应用；② ACEI + β受体阻滞剂 + 醛固酮受体拮抗剂：应警惕高钾血症，ACEI 应减量；③ ACEI＋ARB获益有限，副作用可能增加；④不推荐 ACEI + ARB + 醛固酮受体拮抗剂三者合用。ARB和醛固酮拮抗剂两者只能选一种与ACEI联合。ACEI+醛固酮受体拮抗剂为Ⅰ类推荐，而ACEI+ARB为Ⅱ类推荐，因此ACEI加用醛固酮拮抗剂优于加用ARB。 针对专题的深入 2008和2009年，欧洲和美国又分别更新了心衰指南。这一时期，加压素受体拮抗剂、他汀类治疗心衰和ARB治疗舒张性心衰的试验均为阴性。利钠尿肽治疗心衰对肾脏可能有损害，对死亡率的影响尚不明确。因此药物治疗没有新的进展。新指南仍然认为心肌重构是心衰发生发展的基本机制，应继续遵循以神经内分泌抑制剂为基础的治疗原则。 欧洲指南增加了“急性心力衰竭”的专题章节。美国指南除对心脏再同步化治疗（CRT）、埋藏式心脏复律除颤器（ICD）、心衰合并房颤等作了补充和修正外，增加了新章节 “心衰患者加重住院”。此外，ACEI与ARB的比较、舒张性或左室射血分数（LVEF）正常的心力衰竭、瓣膜性心脏病等都是各国指南关注的问题。 慢性心衰急性加重有3种情况：①容量负荷增加，有肺、体循环淤血，常伴慢性高血压急性升高；②心输出量降低导致低血压、肾功能不全，伴或不伴休克；③上述二种情况并存。诱发心衰加重的因素主要有心肌缺血、严重高血压、心律失常、感染、肺栓塞、肾衰和治疗依从性差、饮食不当等。此类患者应控制诱发因素，进行氧疗与通气支持，并根据收缩压和肺淤血状况选用利尿剂、血管扩张剂和正性肌力药。洋地黄并无治疗心衰急性发作的指征，仅在房颤并发快速室率诱发心衰急性加重时可选用。 ACEI与ARB疗效对比方面近年有多项研究公布，成为关注的热点。就作用机制而言，ACEI的诸多有益作用是通过RAS和缓激肽－前列腺素－NO通路（KKS系统）介导的。两系统对降低血压、保护靶器官的作用同等重要。ACEI对实验动物心肌重构和生存的有益影响优于ARB。ARB作用于RAS通路的末端，通过抑制血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）与血管紧张素1型受体结合而发挥其有利作用；但血中AngⅡ水平反馈性升高后激活其他受体有无不良作用尚不明确。 治疗心衰的临床研究从未证明ARB优于ACEI，但ELITEⅡ和OPTIMAL研究显示ARB疗效不及ACEI。VALIANT和ONTARGET研究表明ARB与ACEI疗效相当。CHARM-alt研究中不能耐受ACEI者换用ARB有效。根据2007 BPLTTC 最新荟萃分析结果， ACEI降低冠心病的风险9%，而ARB增加此风险8%。以往认为ARB副作用与安慰剂相当，但ONTARGET和PRoFESS研究未证实此观点。目前认为，ARB主要用于不能耐受ACEI干咳不良反应者。 舒张性或LVEF正常的心衰近年来备受关注，其诊断和治疗有许多待解决的问题，近年来的临床研究均获阴性结果。中国指南仅从临床实用角度对其作了阐述。诊断依据主要是左心腔大小和LVEF正常，并应注意排除心瓣膜疾病、心包疾病、肥厚性心肌病或限制型（浸润性）心肌病等，其治疗应着重控制血压、心率和心律，并使用利尿剂以缓解症状。 对于瓣膜性心脏病，外科治疗修复瓣膜损害是治疗的关键。NYHAⅡ级及以上有症状的重度瓣膜病变患者均须进行手术置换或瓣膜修补。最新的中国指南更将手术治疗扩展应用于无症状的重度瓣膜性心脏病患者。 总结 十余年间心衰指南的演变向我们昭示，以ACEI和β受体阻滞剂为主的神经内分泌抑制治疗难以逾越。未来心衰治疗的突破只有寄希望于干细胞治疗。 来源：中国医学论坛报
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